四川大学华西医院肾脏内科/肾脏病研究所马良团队：新藤黄酸调控EZH2-H3K27Me3-Smad7改善肾脏纤维化

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是以肾功能进行性、不可逆性下降的临床综合征，已成为全球重大健康问题和卫生经济负担之一。肾脏纤维化（kidney fibrosis）是CKD进展至终末期肾病（end stage kidney disease, ESKD）的重要病理生理过程和共同病理标志，也是CKD终末期肾脏功能衰竭的重要原因。尽管业界学者日渐重视肾脏纤维化的科学研究，但仍缺乏有效的治疗手段。组蛋白修饰等表观遗传调控在肾脏纤维化的发生发展中具有重要作用。中药以及天然产物是新药发现的重要来源之一，新藤黄酸是从中药藤黄树脂中分离出来的一种黄酮类的化合物，其对肾脏纤维化中的作用及机制尚不清楚。

本研究通过单侧输尿管结扎（UUO）和叶酸（FA）两种肾脏纤维化小鼠模型，发现新藤黄酸（3、6 mg/kg/d）可改善小鼠肾脏纤维化（图1），且具有剂量依赖性。研究选用的高剂量组（6 mg/kg/d）对小鼠肝、肾功及心、肝、脾、肺等重要脏器没有明显毒副作用（图2）。

图1　新藤黄酸改善UUO致肾脏纤维化

图2　本研究用新藤黄酸剂量对小鼠多器官无明显毒副作用

体外实验中，采用TGF-β1及新藤黄酸（0.1, 0.2, 0.3, 0.4 μ M）刺激小鼠肾小管上皮细胞（TCMK-1）细胞检测细胞纤维化相关蛋白，发现新藤黄酸剂量依赖性减轻细胞纤维化相关蛋白表达和上皮间质转分化表型（图3）。

图3　新藤黄酸改善TGF-β1所致纤维化相关蛋白表达

机制研究发现，通过小鼠体内及体外TCMK-1细胞刺激、转染等实验，验证了新藤黄酸通过靶向抑制EZH2表达及组蛋白H3K27位点三甲基化（H3K27me3），从而促进Smad7转录，增强Smad7对TGF-β/Smad3信号通路的负反馈调节作用，改善肾脏纤维化（图4）。

图4　新藤黄酸改善肾脏纤维化的机制示意图