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酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂是透明细胞晚期肾细胞癌的标准治疗方案(单药或联合治疗)。其中卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，单药治疗和与舒尼替尼联合纳武利尤单抗治疗时，未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者的结局均优于舒尼替尼。就在不久前，新英格兰杂志刊发了3期COSMIC-313试验的重磅研究成果，在既往未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者中，对纳武利尤单抗+伊匹单抗+卡博替尼与纳武利尤单抗+伊匹单抗+安慰剂进行比较，结果显示出了有意义的生存期获益，本文将通过对COSMIC-313试验第一批结果（包括无进展生存期）的描述，来为大家带来三联疗法在目前肾细胞癌领域所获得的成就，以及对未来疗法的展望。 肾透明细胞癌的免疫治疗编年史 肾细胞癌(RCC)是全球十大最常见的癌症之一，估计每年有76,000个新病例。约1 / 3的肾细胞癌患者在诊断时已发生转移。透明细胞肾癌(ccRCC)约占所有肾癌的80%，历史上一直被认为与转移性肾癌的不良预后相关。2005年以前，肾癌的有效全身治疗方案很少。以前的主要治疗包括基于细胞因子的疗法。这些治疗与较差的总反应率以及相当大的毒性相关。 值得庆幸的是，在过去的20年里，肾癌的治疗取得了显著的进步。随着对肾癌发生机制认识的不断深入，多种靶向治疗方案应运而生，包括酪氨酸激酶抑制剂(tki)、血管内皮生长因子(VEGF)靶向药物和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。此外，免疫检查点抑制剂(ici)已成为一种有效的治疗选择，无论是单药治疗还是与这些其他药物联合治疗，均显著改善了临床结局。 基于免疫检查点抑制剂(ICI)的疗法的出现改变了转移性肾癌患者的治疗格局。多项临床试验的数据表明，与舒尼替尼相比，ici作为双重免疫疗法或联合抗vegf靶向药物显著改善了总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)。这些临床试验促使FDA批准了多种基于ici的联合治疗方案作为肾癌的一线治疗选择。目前，欧洲泌尿外科学会指南推荐双免疫疗法(ICI/ICI)作为IMDC中危和高危人群的一线治疗，并推荐ICI/VEGF联合疗法作为IMDC所有高危人群的一线治疗。尽管肾癌的治疗方案近年来有了显著的进步，但晚期肾癌的5年相对生存率仍然很低，仅为13%。  纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗在RCC中的应用 迄今唯一获批的双重ICI联合治疗方案是纳武利尤单抗+伊匹单抗，根据CheckMate-214试验的数据，该方案已成为中危或高危肾细胞癌患者的主要一线治疗方案之一。在中危组中，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗-伊匹单抗联合治疗显著改善了OS和ORR。中位随访时间为25.2个月。纳武利尤单抗-伊匹单抗组的18个月OS为75%，而舒尼替尼组为60%。纳武利尤单抗-伊匹单抗组未达到中位OS，而舒尼替尼组为26.0个月。这些发现促使FDA于2018年4月批准了这一双重免疫治疗方案。 纳武利尤单抗-伊匹单抗是最有效的ICI治疗方案之一，但需要注意的是治疗相关毒性在治疗的初始阶段常见。然而，该双联免疫治疗方案目前仍是IMDC中高危患者的主要一线治疗方案之一。  卡博替尼在序贯ICI治疗中的应用 对于不能耐受PD-1抑制剂的患者，舒尼替尼、帕唑帕尼和替沃扎尼可作为所有IMDC风险患者的免疫治疗替代方案。卡博替尼是另一种PD-1抑制剂替代方案，可用于IMDC中危或高危患者。最近的研究转向在真实世界中评估卡博替尼的疗效，报道卡博替尼是一种常用的VEGF疗法，越来越多地用于双ICI治疗后的2 L疗法。 新型免疫疗法和以免疫治疗为基础的联合疗法的出现改变了晚期肾细胞癌(aRCC)的治疗。例如，在过去5年中，分别在CheckMate 214和CheckMate 9ER试验中，纳武利尤单抗+伊匹单抗(程序性死亡受体1 [PD-1]抑制剂+细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4抑制剂)和纳武利尤单抗+卡博替尼(PD-1抑制剂+小分子酪氨酸激酶抑制剂)作为aRCC的一线治疗已显示出长期总生存(OS)获益。目前，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局已批准两种双药方案用于治疗未经治疗的aRCC。尽管最近取得了这些进展，研究仍在继续评估替代的联合策略和新的免疫治疗靶点，以进一步改善aRCC患者的结局，并解决其持续未满足的需求。 COSMIC-313试验 试验方案 在这项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，以1∶1的比例将患者随机分组，分别接受纳武利尤单抗+伊匹单抗+卡博替尼治疗(试验组)或纳武利尤单抗+伊匹单抗+安慰剂治疗(对照组)。两组均接受每3周1次纳武利尤单抗(3 mg / kg体重)和伊匹单抗(1 mg / kg体重)静脉给药，共4个周期，之后接受长达2年的纳武利尤单抗维持治疗(每4周480 mg)。卡博替尼(40 mg)或安慰剂每日一次口服给药。禁止组间交叉。本试验允许所有药物延迟给药，但仅允许降低卡博替尼(至每日20 mg，之后每2日20 mg)和安慰剂的剂量。主要终点是在接受随机分组的前550例患者(无进展生存期人群)中，根据RECIST 1.1版评估的无进展生存期。次要终点是在接受随机分组的所有患者(意向治疗人群)中评估的总生存期。 试验结果 总体而言，855例患者接受了随机分组:428例被分配到试验组，427例被分配到对照组。在接受随机分组的前550例患者中(试验组276例，对照组274例)，12个月时的无进展生存概率在试验组为0.57，在对照组为0.49(疾病进展或死亡的风险比，0.73;95% ci, 0.73 ~ 0.68)。95%可信区间为0.57 ~ 0.94;P = 0.01);实验组43%的患者和对照组36%的患者达到缓解。试验组79%的患者和对照组56%的患者发生了3级或4级不良事件。总生存期的随访正在进行中。  三联疗法将为RCC带来什么？ 这项随机、双盲、3期试验纳入了IMDC中危或高危、未经治的晚期肾细胞癌患者，结果表明卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹单抗组的无进展生存期显著超过纳武利尤单抗和伊匹单抗单药治疗组。在既往评估酪氨酸激酶抑制剂联合抗pd -1药物一线治疗晚期肾细胞癌的研究中，亚组分析的结果提示，与舒尼替尼相比，免疫检查点抑制剂联合治疗在高危患者中的获益大于在中危患者中的获益。在本试验中，在风险较低的患者亚组中，在免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和伊匹单抗双药治疗的基础上加用一种酪氨酸激酶抑制剂似乎与单独使用纳武利尤单抗和伊匹单抗相比并无益处，但可解读性受到亚组规模小和人群差异的限制，并且不同试验之间的比较存在混杂因素。 RCC疗法的未来展望 现有证据提示纳武利尤单抗+伊匹单抗+卡博替尼在多种肿瘤类型中具有临床活性，此项探索性分析的疗效结果为这些证据提供了补充，并且初步了解了未经治疗的aRCC患者的可能结局。虽然纳武利尤单抗+伊匹单抗+卡博替尼组未观察到新的安全性信号，但仔细监测和管理早期毒性，特别是肝脏ae，对于未来这一三联疗法在aRCC一线治疗中的试验至关重要。 总之，转移性肾癌的治疗选择继续快速发展，这一侵袭性且既往难以治疗的疾病在缓解率和生存率方面有了显著改善。目前的一线治疗方案包括针对中危或预后不良风险人群的双重免疫治疗(ICI/ICI)，或针对所有风险人群的ICI/VEGF联合治疗。目前尚无经过验证的生物标志物用于治疗选择。虽然这些联合方案改善了OS，但并非所有患者都获得了长期缓解。目前正在进行中的临床试验正在评估联合ICI、VEGF和HIF1-α药物的其他疗法的协同潜力，以及研究这些药物用于一线和后续治疗的时间。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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