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饥饿感与衰老的相关研究，插图来源网络 饥饿是一种内在的驱动力，但这种驱动力的作用机制以及它们如何调节生理机能还是未知的。 2023年5月12日，美国密歇根大学生物医学科学与研究中心分子与整合生理学与老年医学中心学系 S. D. Pletcher 团队在期刊 Science 上发表题为 “Effects of hunger on euronal histone modifications slow aging in rosophila”的研究论文，IF: 63.714。该研究发现，饥饿可以调节果蝇的衰老。支链氨基酸（BCAAs）在饥饿时促进神经元的激活，诱导饥饿状态，延长了寿命。
神经元组蛋白的改变与BCAA限制有关，阻止这些改变消除了BCAA对延长寿命的影响。通过使用组蛋白变体H3.3，饥饿急剧增加，而长期的饥饿似乎降低了饥饿的阈值，从而有助于延缓衰老。饥饿延长寿命的充分证明表明，饥饿动机状态本身可以是衰老的决定性驱动因素。 神经递质5-羟色胺与表达特定5-羟色胺受体（5-HT2A）的神经元一起调节这种饥饿状态，而在营养丰富的条件下，5-HT2A的缺失可延长高达50%的寿命。诸如此类的观察结果促使作者寻找编码食物动机的神经状态是否足以减缓衰老，而不受营养摄入的影响。 作者证实了饥饿可以调节果蝇的衰老，并证明了这种动机状态通过部分可分离的下游机制促进摄食和调节寿命。通过减少饮食中的支链氨基酸（BCAAs）或激活引起饥饿的神经元而产生饥饿的果蝇是长寿的，尽管它们消耗了更多的热量和更多的总蛋白质。  饮食BCAAs影响饥饿状态  为了研究神经状态如何刺激进食和调节衰老，作者将研究集中在BCAAs上，主要是因为减少哺乳动物和苍蝇饮食中的BCAAs含量会增加蛋白质食欲并延长寿命。作者设计了一种参考全息饮食（RD），在该饮食中，作者操纵BCAAs的浓度范围与果蝇衰老研究中使用的饮食一致，以避免营养不良和营养过剩。结果显示，喂食低BCAA饮食的果蝇消耗了更多的卡路里和类似数量的总氨基酸，但寿命明显更长。 在富含蛋白质的食物之间的选择被认为是通过饥饿动物中蛋白质需求的增加来调节的，与富含碳水化合物的食物相比，它们与富含蛋白质的食物的相互作用增加，并且可以作为测量蛋白质特异性饥饿的有效代替。作者观察到的喂食低BCAA饮食的果蝇的食物摄入量的相对增加，因此推测，减少饮食BCAAs促进了一种加剧和持续的饥饿状态。
饥饿状态影响寿命 作者接下来测试了单独限制异亮氨酸是否可以增加寿命。饥饿的动机状态本身，而不是饮食的可用性或能量特征，可能会减缓衰老。作者的饮食对产卵、活性水平、甘油三酯和蛋白质水平、mTOR/AKT通路的激活或饮食限制后延长寿命没有显著影响，这进一步支持了这一观点。 果蝇摄入的食物是相同基因型的、被保存在黑暗中或表达了活性抑制的绿光敏感视蛋白通道（GtACR）的果蝇的两倍，这与之前的报道一致。通过激活这些神经元，从而延长了相对于基因控制菌株的寿命。这在持续黑暗的果蝇中没有观察到，黑暗中果蝇一般寿命稍长，因此，饥饿本身可能会减缓衰老。
通过神经元组蛋白修饰对饥饿的分子编码  作者探索了BCAAs、饥饿神经元和大脑之间的分子相互作用，以确定饥饿可能是如何被分子编码的。组蛋白的改变参与了动机行为的产生，是衰老的一个标志，并受到营养物质的调节。 作者没有观察到总泛素水平的差异，这表明蛋白质降解普遍不受影响。然而，可能需要更敏感的技术来评估蛋白质降解率，因此作者不能完全排除在降解过程中存在整体差异的可能性。 为了确定观察到的组蛋白乙酰化的差异是否导致饮食与寿命的差异，作者测试了抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的影响，这抑制了组蛋白乙酰化和总组蛋白H3的饮食依赖性差异。这也消除了在低BCAA饲粮中增加的摄食量（图3F），但对其寿命没有影响。因此，组蛋白H3/H3.3的不同使用是调节饥饿反应所必需的，但对于饥饿对寿命的影响不是必须的。
代谢中间体将BCAAs与喂养和寿命联系起来 BCAAs是一种特殊的氨基酸，因为在哺乳动物系统中，它们绕过肝脏的代谢，而在靶组织中由支链转氨酶（BCAT）和支链甲酮酸脱氢酶（BCKDH）代谢。喂食低BCAA饲粮的果蝇头部的BCAT mRNA丰度降低。这些结果表明，在饥饿时增加进食和调节衰老的回路的复杂性，至少在解剖学上是截然不同的。
关于饥饿与进食和衰老之间联系机制的差异的思考 基于上述结果，研究团队推测，饥饿感可以通过某种分子机制促进摄食和延长寿命。研究团队发现，果蝇神经元的特定亚群利用BCAA代谢来修饰神经元组蛋白乙酰体，而限制BCAA摄入可以促进果蝇进食并延长其寿命。 进一步研究显示，饥饿感通过急剧增加组蛋白H3.3的表达量来刺激果蝇进食，而长时间的饥饿似乎改变了食欲调节的设定点，从而对衰老产生有益的影响。
该论文的通讯作者 Scott Pletcher 博士表示，与之前的饮食限制研究的观点不同，食物营养的多寡并不是导致饮食限制益处的关键，饥饿感本身就足以延长寿命——动机状态本身就是衰老的决定性驱动因素。 总而言之，这项发表在 Science 的研究证明，饥饿感可以影响果蝇大脑中特定基因的表达水平，从而影响它们的进食行为和衰老过程。当然，作者也指出，在将这些发现应用于人类之前，应该谨慎行事，但完全有理由期望这一机制可能在广泛的物种中存在。 https://www./doi/10.1126/science.ade1662 |
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