Science最新研究：不用限制摄入量，延长寿命的关键在于维持饥饿感！

我们已经知道，人类与其饮食之间的关系以显著的方式影响着代谢和衰老。关于限制饮食对延年益寿的益处是当下科学家们研究的前沿与热点，我们在不久前的文章中就专门介绍了Nature近期的一篇研究中发现了限制热量可以直接提高基因转录的质量并延长寿命（对过度饮食Say NO！Nature实锤：限制热量直接提高基因转录的质量并延长寿命）。但如上一般，目前较多的研究聚焦的是限制饮食的摄入量和调整膳食结构带来的益处，禁食是否通过其他机制改善代谢紊乱从而延长寿命尚不得而知。

2023年5月11日，密歇根大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表题为“”Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila”的重磅研究，发现饮食限制带来益处的原因可能并不在于摄入量的多少，而是与因食物短缺而产生的饥饿感有关。更简单来说就是，饥饿感本身就足以延缓衰老。作者表示，饥饿可以通过促使大脑表观基因组发生变化，影响基因表达，从而影响摄食行为和衰老。

也就是说，与传统理念（认为限食疗法即为减少摄入量）不同的是，我们在限制饮食的过程中，如果某些人群或在某些特殊时期，对于钟爱的食物无法割舍或对于摄入量的大幅度减少无法忍受，可尝试延长进食间隔时间，让体内的饥饿感维持久一点，就算随后进食量未减甚增，也能达到改善代谢从而延长寿命的效应。这对于很多喜欢大快朵颐生活方式的美食爱好者而言，无疑是天大的好消息。

在该研究中，研究者为了使实验果蝇达到饥饿的状态，减少了实验组膳食支链氨基酸(BCAAs)的摄入量，BCAAs的限制可以通过促进神经元的激活诱导更强且更持久的饥饿感。随后低BCAA组果蝇因为过度饥饿，与正常饮食的对照组相比，摄入了更多的食物（包括卡路里、总氨基酸以及碳水化合物的摄入），但寿命却明显延长（图1）。

图1. 在饥饿苍蝇的饮食和遗传模型中，饥饿会延长寿命并与食欲无关

为了进一步直观地揭露饥饿感与延年益寿的关系，研究者们使用了光遗传学技术，让果蝇直接暴露在红光下时，其体内与饥饿驱动相关的神经元随之被激活。虽然这些果蝇消耗的食物是没有暴露在光刺激下的果蝇的两倍，但它们的寿命更长。研究者认为是饥饿感本身，而非摄食行为或摄入食物的能量特性，减缓了衰老的发生（图2）。

图2. 空间和时间上的不同过程将饥饿与进食和衰老联系起来

那么饥饿感的维持延年益寿的关键机制是什么？研究者进一步发现在低BCAAs饮食的一周内，饥饿使果蝇的头部和大脑中组蛋白变体H3.3急剧增加，刺激了果蝇进食（图3）。H3.3对参与转录网络非常重要，该网络是神经元可塑性响应环境操纵的基础。并且长时间的饥饿似乎降低了体内消耗的蛋白质数量的设定点，从而对衰老产生有益的影响。

图3. 果蝇大脑中组蛋白变体H3.3的利用受到BCAA的调节

在研究的最后，科学家们表示观察到的限制BCAAs会急性增加食欲，但最终会消退，这表明饥饿可能作为一种异体压力源，急性增加进食。而慢性饥饿可能促进生理变化，降低食欲调节的设定点。可能正是这种适应性反应，由离散神经回路中组蛋白的修饰所介导，延缓了衰老。这一机制与已知的几种延长寿命的饮食模式基本是一致的：如低蛋白饮食（尤其是蛋氨酸限制）会产生蛋白质特异性食欲，而间歇性禁食模式会增加动物体验饥饿的频率，但不会影响总的热量摄入。

总之，该研究通过一项饥饿足以延长寿命的科学论证，直截了当地表明饥饿状态本身就是延缓衰老的决定性驱动因素。明代著名医家万密斋曾经说过“要想小儿安，三分饥与寒”，可见我国古人早在几百年前的临床实践中就总结了以上大智慧，值得我们付诸实践。

文献来源：DOI: 10.1126/science.ade1662