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作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所 陈文萃 任贵生 黄湘华 刘志红 主诉 患者男性，48岁，因“体检发现蛋白尿3年余”于2020年7月23日入院。 现病史 患者2017年体检发现尿蛋白++，血肌酐正常，未重视。2019年5月再次体检，发现尿蛋白+++，血白蛋白、血肌酐、补体正常，抗核抗体、抗双链DNA抗体等自身抗体阴性。当时拒绝肾脏活检，服用环孢素A150mg/d，未监测浓度。多次复查尿蛋白未减少。2019年11月加用甲泼尼龙6片/d，服用3个月后逐渐减量，尿蛋白仍未减少。2020年7月查尿蛋白定量4.28g/24h，血白蛋白32.6g/L，血肌酐80μmol/L，血常规正常。7月6日当地医院行肾脏穿刺，肾组织刚果红及κ轻链染色阳性。血游离轻链（FLC）正常，血免疫固定电泳检查结果不详。为进一步诊治收入我院。病程中患者精神、食欲及二便可，睡眠欠佳。2019年5月开始控制饮食，目前体重下降约10kg。 既往史 平素体健，1997年接受右侧腹股沟斜疝手术治疗，2019年5月体检发现餐后血糖12~13mmol/L，空腹血糖正常，现服用阿卡波糖50mg，3次/d，瑞格列奈1 mg，3次/d，同时控制饮食，餐后2小时血糖控制在8~10mmol/L。 个人史和家族史 吸烟20余年，20支/d，戒烟4年；饮酒20余年，应酬时饮酒。育有2子，爱人及儿子均体健。余个人史及家族史无特殊。 体温36.7℃，脉搏82次/min，呼吸16次/min，血压118/83mmHg，身高174cm，体重77kg，体质指数25.4kg/m2。慢性病容，神清，咽喉未见红肿，心肺腹部查体无异常，左下肢轻度凹陷性水肿。 尿液 尿蛋白定量2.55g/24h，尿红细 胞阴性，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）4.0U/（g.cr），尿补体C3、α2-巨球蛋白和视黄醇结合蛋白（RBP）正常；尿FLC κ/λ 69.5/5.6mg/L，比值12.41。 血常规 白细胞13.32×109/L，血红蛋白130g/L，血小板计数211×109/L，C反应蛋白0.6mg/L。 血生化 血肌酐0.81mg/dl，尿素氮 16.90mg/dl，尿酸449μmol/L，血白蛋白30.30g/L，球蛋白14.7g/L，总胆固醇8.75mmol/L，甘油三酯1.99 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.18 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇6.45 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶12U/L，天冬氨酸氨基转移酶13U/L，碱性磷酸酶 29U/L，葡萄糖4.62mmol/L，钾4.1 mmol/L，钠140.9mmol/L，氯103.8 mmol/L，钙2.29mmol/L，磷1.27 mmol/L，总二氧化碳28.7mmol/L，估计肾小球滤过率（eGFR）114ml/（min·1.73m2）；糖化血红蛋白7.2%。 心肌标志物 脑利钠肽前体7.52 pmol/L，肌钙蛋白T0.007ng/ml，肌钙蛋白I0.02ng/ml。 免疫学检查 免疫球蛋白G（IgG）4.74g/L，IgA1.39g/L，IgM 0.831g/L，IgE26.4IU/ml，类风湿因子＜20.0IU/ml。血FLCκ/λ8.9/13.2mg/L，比值0.67；血和尿免疫固定电泳（IFE）均阴性，血清蛋白电泳正常。 其他 甲胎蛋白2.64μg/L，癌胚抗原2.64μg/L，铁蛋白248.40μg/L，血β2-微球蛋白1.61mg/L；甲状腺功能正常；甲状旁腺激素6.13pg/ml，总25羟维生素D20.62ng/ml。 肾脏B超 左肾101mm×46mm×58mm，右肾105 mm×44mm×57mm，皮质回声及厚度正常。 心电图 窦性心律，完全性右束支传导阻滞。 心脏超声 室间隔厚度12mm，左室舒张功能减低。 心脏核磁共振 左心室心内膜下及室间隔延迟强化，细胞外容积稍增高，可能为淀粉样变性心肌受累；心包积液。 肝胆脾胰超声 肝囊肿、胆囊结石。 甲状腺超声 甲状腺右叶囊实性团块，甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）超声分级3级；余无异常。 下肢血管超声 左下肢足背动脉硬化，右下肢股总动脉斑块形成。 皮肤活检 刚果红及轻链染色均阴性。 肠黏膜活检 刚果红及轻链染色均阴性。 骨髓检查 正常，成熟浆细胞占比1%；荧光原位杂交（FISH）检查遗传学位点未见异常；免疫分型检测结果显示单克隆浆细胞（MPC）占有核细胞的0.038%，表达ckappa、CD138、CD27、CD38、CD81，不表达cLambda，CD56、CD117、CD45弱阳性。 免疫荧光 IgG++、C3++、IgM+、C1q+、κ轻链++（图1A）、IgG1++（图1C），弥漫分布，呈团块状沉积于肾小球毛细血管袢和系膜区。λ轻链阴性（图1B）， IgG2、IgG4阴性。IgA+，节段分布，呈颗粒状沉积于系膜区。 光镜 光镜下观察39个肾小球中9个球性废弃，1个节段硬化。余肾小球正切体积增大，系膜区轻度增宽，肾小球系膜区、毛细血管袢见苏木精-伊红染色（HE染色）淡染、PAS弱阳性均质物质沉积。PASM-Masson染色上述物质嗜亮绿，基底膜见“毛刺”状嗜银物（图1D~F）。肾小管间质轻度慢性病变。肾小管基膜、间质及间质动脉亦见上述物质沉积。 肾组织刚果红染色 肾小球系膜区和血管袢阳性，偏振光下见苹果绿双折光（图1G）。 电镜 电镜下观察2个肾小球，肾小球系膜区、内皮下及上皮侧，低倍镜下系膜区见大量无定形的低电子密度的物质，高倍镜下见排列紊乱、无分枝的细纤维丝，直径为 9~14nm（图1H、I）。系膜区同时亦见中等偏高密度的电子致密物分布。肾小球毛细血管袢开放好，基膜厚约 300~510nm。
图1 肾脏病理 A.免疫荧光示κ轻链++，弥漫分布，呈团块状沉积于肾小球系膜区及血管袢；B.免疫荧光示λ轻链阴性；C.免疫荧光示IgG1++，弥漫分布，呈团块状沉积于肾小球系膜区及血管袢；D.肾小球系膜区及血管袢见PAS弱阳性物质沉积[过碘酸希夫（PAS）染色，×400]；E. 基底膜见“毛刺”状嗜银物（↓）[过碘酸希夫-乌洛托品银-马松（PASM-Masson）染色，×400]；F.肾小球系膜区及血管袢可见嗜亮绿物质沉积[马松（Masson）染色，×400]；G.肾小球系膜区和血管袢刚果红染色阳性（刚果红染色，×400）；H、I.系膜区、内皮下在低倍镜下见大量无定形的低电子密度的物质，高倍镜下见排列紊乱、无分枝的细纤维丝（EM） 入院后查血游离轻链比值正常，血免疫固定电泳阴性，皮肤及肠黏膜活检刚果红及轻链染色阴性，骨髓细胞学检查提示浆细胞比例正常，骨髓细胞免疫分型可见异常克隆的浆细胞。但结合以上检查结果，仍缺乏组织学证据，不能确诊淀粉样变性。 于8月5日行重复肾活检，结果显示肾组织刚果红染色阳性；免疫荧光κ轻链及IgG1染色均阳性，弥漫分布，呈团块状沉积于系膜区及血管袢；电镜下肾小球系膜区、内皮下及上皮侧均可见特征性淀粉样纤维丝。综合考虑，诊断为轻重链型肾脏淀粉样变性。 进一步完善相关检查，心肌标志物正常，心脏超声未见明显室间隔增厚，肝胆脾胰超声无肝脾肿大，胆红素及碱性磷酸酶均正常，无肾外器官受累证据。 确诊后，予BCD方案化疗（硼替佐米1.3mg/m2+地塞米松20mg+环磷酰胺注射剂300mg/m2，第1、4、8、11d给药，28d为1个疗程）。2个疗程后复查尿蛋白无下降。后更换为ID方案（伊沙佐米4mg，第1、8、15d给药+地塞米松20mg，第1、8、15、22d给药，28d为1个疗程），治疗3个疗程后停药观察。多次复查尿蛋白，最低降至1.71g/24h，血肌酐稳定在0.8~1.0mg/dl，血白蛋白持续正常。 1.肾脏轻重链型淀粉样变性（慢性肾脏病1期）；2.2型糖尿病；3.高脂血症；4.高尿酸血症；5.胆囊结石。 淀粉样变性是指由于蛋白质异常折叠形成不溶性纤维沉积在细胞外而导致的一类疾病。组织上表现为刚果红染色阳性，偏振光下呈特征性的苹果绿双折光。目前已知的淀粉样前体蛋白有36种之多。其中，免疫球蛋白（Ig）相关的淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性类型。约75%Ig相关的淀粉样变性累及肾脏，出现蛋白尿，伴或不伴肾功能损伤。绝大多数Ig相关的淀粉样变性的淀粉样纤维丝由单克隆轻链片段组成，即轻链（AL）型淀粉样变性。极少数淀粉样纤维丝由重链片段组成，即重链（AH）型淀粉样变性；或由重链和轻链片段共同组成，即轻重链（AHL）型淀粉样变性，肾脏AHL型淀粉样变性约占所有类型肾脏淀粉样变性的4.2%。 AHL型淀粉样变性的发病率极低，目前国内外多为个案报道。相关文献中肾脏AHL型淀粉样变性病例数报道最多的为2013年报道的11例患者。这11例患者中同时累及心脏、神经及胃肠道的各1例，累及肝脏的2例，无2个或以上肾外脏器的累及。AHL型淀粉样变性心脏受累较AL型淀粉样变性更少，但是镜下血尿更常见。此外，2005—2020年AHL型淀粉样变性报道的个案共11例，总结发现AHL型淀粉样变性主要见于老年男性（10/11例），年龄在57~83岁之间，肾脏受累最为常见（8/11例）；其次为心脏受累（6/11例），可以累及多个或单个器官；7例骨髓有异常单克隆细胞，6例有血FLC的异常；受累轻/重链类型分别为IgG-λ7例，IgA-κ2例，IgG-κ和IgA-λ各1例。肾脏受累的患者中，5例（62.5%）起病表现为肾病综合征，3例（37.5%）为中等量蛋白尿，仅1例有镜下血尿；7例（87.5%）血肌酐异常，另1例血肌酐在正常值上限。本例患者为48岁中年男性，仅肾脏受累，有中等量蛋白尿，不伴镜下血尿及肾功能的损害。 既往报道病例提示，AHL型淀粉样变性最常累及肾脏；其次为心脏，几乎不累及皮肤脂肪，很少累及胃肠道及外周神经。本例患者经筛查，无皮肤脂肪、胃肠道及心脏受累，最后经过重复肾脏活检确诊。因此，对明确受累器官（如肾脏、心脏）进行活检，可以提高这类患者的诊断率。与AL型淀粉样变性不同的是，AHL型淀粉样变性皮肤脂肪和胃肠道活检敏感性不高。此外，通过激光微分离技术进行质谱分析能提高AHL型淀粉样变性的诊断率，但是受到技术条件等的限制。因此，免疫荧光染色在AHL型淀粉样变性的诊断上仍有十分重要的地位。 目前大多数的研究者认为，Ig相关的淀粉样变性中，异常的前体蛋白主要来自于循环系统中的MPC。前体蛋白与组织的亲和力不同，可累及不同的器官。因为在大多数骨髓瘤患者的骨髓中能发现MPC，其表型与血和（或）尿中检测到的异常蛋白的表型一致；在AHL型淀粉样变性也是如此，属于单克隆免疫球蛋白病相关的肾脏损害（MGRS）范畴。因此，其治疗也借鉴于多发性骨髓瘤。 因为Ig相关的淀粉样变性（包括AL、AH及AHL）的MPC负荷不高，而且肾脏受累不是引起患者早期死亡的重要因素，所以治疗方案主要是根据心脏受累程度来确定。通过治疗达到最佳及最持久的血液学缓解，从而达到器官缓解是治疗的最终目标。目前对于非IgM的MGRS，最重要的治疗药物为蛋白酶体抑制剂，最常用的硼替佐米。在符合条件的情况下，可以考虑进行大剂量马法兰联合自体外周血干细胞移植，以获得更深度及更持久的缓解。此外，免疫调节剂，如沙利度胺、来那度胺等，也可以作为在硼替佐米治疗复发或者不能耐受时的选择。近年来，新药的应用，如达雷妥尤单抗等，进一步改善了患者的预后。 小结 本例患者临床表现为中等量蛋白尿，无血尿、高血压及肾功能损害等；肾外无贫血、低血压、心肌标志物异常等表现。骨髓有低负荷的MPC，但血、尿IFE均阴性，血FLC绝对值及比值正常。结合肾活检结果，最终诊断为肾脏轻重链型淀粉样变性，接受以硼替佐米为基础的方案治疗。AHL型淀粉样变性较AL型淀粉样变性更为罕见，其发病机制与AL型淀粉样变性类似，确诊需要结合临床、病理及血液学检查结果，同时要排除背景疾病，并对受累器官进行评估。无重要脏器受累、累及单个器官的AHL型淀粉样变性患者预后相对较好。对于临床表现为慢性肾炎综合征的患者，尤其是中老年人，应积极行肾活检确定肾脏病理类型，排查继发因素，避免漏诊及误诊，以免影响治疗及预后。 |
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