正文 患者女，63岁。以'腹痛、腹泻3个月，加重1 d'于2013年6月13日收入院。患者该年3月无明显诱因出现腹痛，主要表现为间断脐周隐痛，伴右下腹疼痛，无发热。当地医院诊断为'阑尾炎'，行'阑尾切除术'。术后腹痛无改善，伴腹泻，大便10～20次/d，为淡黄色水样便，无黏液、脓血，可见食物残渣，每次量约50～100 ml，伴里急后重，便后腹痛略缓解，自觉便量随进食量增多而增多，夜间便次无减少。不伴发热、盗汗，无腹胀、腹部包块。2013年5月结肠镜检查未见异常。予止泻、肠道益生菌治疗无好转。该年6月7日于北京协和医院查血生化：白蛋白28 g/L，钾2.5 mmol/L。甲状腺功能：T3减低(0.8 nmol/L)，TSH升高(36.7 mU/L)。全消化道造影提示：第3～6组小肠肠黏膜明显增粗，钡剂通过此区域明显增快。因患者腹痛加重，大便次数增多，收入院。起病以来体重下降15 kg。既往：高血压病10余年，血压最高145/100 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，未规律用药，自诉日常血压120～130/90 mmHg。入院体检：体温35.8 ℃，呼吸18次/min，脉搏72次/min，血压123/77 mmHg；心肺未见明显异常，腹平软，肠鸣音正常，3次/min，下腹部压痛，无反跳痛及肌紧张。入院后查血常规：WBC 10.50×109/L，中性0.832，Hb 138 g/L，PLT 185×109/L。血生化：白蛋白26 g/L，钙1.94 mmol/L，钾1.7 mmol/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)10.2 μg/L，肌钙蛋白I(cTnI) 0.165 μg/L，N末端B型利钠肽原(NT-proBNP) 21 680 ng/L，B型利钠肽4 274 ng/L。凝血功能：凝血酶原时间(PT)11.9 s，APTT 21.3 s，D-二聚体1.0 mg/L。ESR 1 mm/1 h。粪便常规：白细胞10～15个/高倍视野，红细胞20～25个/高倍视野，潜血(＋)。2次粪便细菌培养均未检出沙门菌、志贺菌；粪便难辨梭菌毒素测定(－)；粪便快速轮状病毒鉴定(－)。巨细胞病毒(CMV)PP65抗原(－)、CMV-DNA(－)、EB病毒(EBV)DNA(－)。血气分析(未吸氧)：pH 7.446，PaCO2 33.3 mmHg，PaO2 109.0 mmHg，动脉血氧饱和度(SaO2) 97.1%，全血乳酸1.8 mmol/L。尿免疫固定电泳F-λ阳性，血清免疫固定电泳λ阳性，游离轻链κ11.4 mg/L，λ 582.5 mg/L，κ/λ 0.019 6。β2微球蛋白(β2-MG)5.160 mg/L。立位腹平片：左上、右下腹可见气液平，肠腔未见明显扩张。超声心动图：心肌病变，浸润性心肌病可能性大。PET-CT：下颌骨右侧支(局部骨破坏)及右锁骨近胸锁关节处代谢增高；全身部分扁骨(胸骨、锁骨、肋骨、骨盆)及部分椎骨内蜂窝样低密度影，部分代谢略增高；末端回肠、结肠普遍代谢增高(结肠为著)。腹腔和盆腔增强CT＋小肠重建：肠系膜下动脉开口部及近段多发血栓形成。胃镜：十二指肠球腔前壁假憩室形成，球后开口可见一直径0.3 cm霜斑样溃疡。结肠镜：回肠黏膜弥漫性颗粒样改变，可见一直径2 mm小片糜烂；降结肠距肛门30～40 cm可见多发溃疡，纵行分布，底覆白苔，周边黏膜轻度隆起，肠腔水肿明显(图1)；距肛门20～30 cm的乙状结肠黏膜表面被大量黄色脓苔覆盖，下方疑为环腔分布溃疡，冲洗后局部可见溃疡面(图2)。病理：十二指肠降部、降结肠、直肠黏膜显慢性炎，刚果红染色(－)；回肠末端固有膜内见均匀红染物质沉积，刚果红(－)，CD38、CD79α(＋)。骨髓涂片(髂后)：增生活跃，浆细胞比例增高，占14%，并可见双核浆细胞。胸骨穿刺涂片：增生活跃，骨髓瘤细胞占11.5%，该细胞胞体较小，核圆或椭圆形，偏位，染色质聚集呈块，胞浆量较多，大部分细胞初浆区消失，部分细胞可见空泡及少许嗜天青颗粒。骨髓活检病理：骨髓组织中造血组织略减少，脂肪组织比例相对增多，造血组织中粒红系比例大致正常，巨核细胞可见。 
图1 结肠镜检查显示降结肠可见多发溃疡，纵行分布，底覆白苔，周边黏膜轻度隆起，肠腔水肿明显 图2 结肠镜检查显示乙状结肠黏膜表面被大量黄色脓苔覆盖，下方疑为环腔分布溃疡，冲洗后局部可见溃疡面
结合患者血、尿免疫固定电泳可见单克隆游离轻链(λ型)；PET-CT可见多发扁骨骨质破坏；胸骨穿刺涂片提示骨髓瘤细胞占11.5%；消化道多发溃疡，回肠末端病理提示固有膜内见均匀红染物质沉积，诊断：原发性淀粉样变性(primary amyloidosis，AL)(系统性、轻链λ型)，多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)。患者心肌酶升高，超声心动图提示浸润性心肌病，提示心肌受累(Mayo Ⅲ期)，预后极差，最终放弃治疗出院。
讨论 淀粉样变性是指具有β片层结构的淀粉样纤维结构物质在细胞外沉积而导致的一组疾病，常见的受累器官有舌、心脏、肾脏、胃、肠道、肝脏、脾脏、神经系统等[1]。淀粉样变性分为原发性、继发性、透析相关性、遗传性、老年性、局限性6种。AL、MM、意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)、冒烟型骨髓瘤(SMM)都属于浆细胞病(PCDs)。AL可与其他任一种PCDs并存[2]。
有研究表明，AL患者中约10%可能同时合并MM，还有少部分患者随着疾病的进展出现MM。约30%MM患者在诊断时已有淀粉样物质的沉积[3]。
AL以轻链沉积为主，是最常见的淀粉样变性类型。继发性淀粉样变性(又称AA型淀粉样变性)以血清淀粉样物质沉积为主，与感染、炎性反应相关。常见于结缔组织病、克罗恩病以及结核等[4]。光镜下的淀粉样物质均匀无形，HE染色为粉红色。刚果红染色可观察到其最特异的表现：即正常光下为红色而双折光下为苹果绿色。电镜下淀粉样物质为不分支的纤维丝样物质。常规的区分淀粉样物质类型的方法为免疫荧光或免疫组化检查(用抗AA蛋白和抗轻链蛋白抗体)，另外二者对高锰酸钾氧化抵抗性不同(AL蛋白经氧化后刚果红染色呈阳性，AA蛋白为阴性)。AA型淀粉样变性容易明确诊断，但部分AL由于不能染色不易明确诊断[5]。AL中75%为轻链λ型，系统性淀粉样变的发病率为4.5/10万[6,7]。
淀粉样变性通常起病隐匿，缺少特异性临床表现，大多数患者在疾病晚期才被发现。据报道，AL中约有70.0%可出现消化道症状，AA型患者中约有55.5%出现消化道症状[8]，表现为腹痛、腹泻、消化不良、假性肠梗阻、消化道出血等[9]。腹泻形成的机制有几种可能：(1)小肠绒毛受累影响吸收；(2)肠壁神经丛和神经节受累引起自主神经功能障碍，肠传输加快，加重腹泻；(3)细菌过度生长或肠传输过快可引起胆汁酸吸收不良，进而导致脂肪泻；(4)当供应胰腺的血管受累时，胰腺外分泌功能障碍也是引起腹泻的可能原因[10]。一旦腹泻发生后，常规的治疗腹泻措施往往很难奏效。
本例患者以慢性难治性腹泻起病，伴腹痛，无发热，便中大量红、白细胞，夜间便次无减少，提示炎症性腹泻。病史及病原学检查未发现感染证据，考虑炎症性肠病、缺血性结肠炎或肿瘤所致可能性大。辅助检查提示M蛋白血症(轻链λ型)、浸润性心肌病，回肠末端病理提示固有膜内见均匀红染物质沉积，多发扁骨骨质破坏，骨髓涂片可见骨髓瘤细胞。确定诊断为AL(系统性、轻链λ型)、MM。回肠末端病理示刚果红染色阴性，可能与部分AL型不能染色或标本组织过少有关。考虑患者腹泻可能是由于淀粉样物质沉积于小肠黏膜影响小肠绒毛吸收、累及肠壁神经引起肠蠕动增快、肠系膜动脉血栓致缺血性肠炎等多种因素参与。而肠系膜下动脉多发血栓引起缺血性肠炎是患者剧烈腹痛的主要原因。患者主要受累器官有消化道、骨骼系统、心肌(Mayo Ⅲ期)，中位生存期4个月，5年生存率为8%，预后极差。已明确的消化道受累部位有十二指肠、回肠、降结肠、乙状结肠等，表现为多发溃疡或糜烂，且结肠溃疡深大，发生消化道穿孔风险高，患者最终放弃治疗出院。
腹泻鉴别诊断复杂，往往诊断困难，尤其对于系统性疾病以消化道受累为首发表现时，更增加了诊断的难度，因此，在诊断过程中需拓宽思路、开阔视野，遵循临床线索找寻系统性疾病存在的依据。
|
