CAR-NKT 细胞疗法的 1 期临床试验在神经母细胞瘤患者中显示出可喜的结果。贝勒儿科血液学和肿瘤学教授Andras Heczey 博士说：我们对在几名患者身上观察到的抗肿瘤活性证据感到鼓舞，特别是因为该试验仍处于剂量递增阶段。贝勒医学院(Baylor College of Medicine)位于休斯敦的德克萨斯医学中心(Texas Medical Center，世界最大的医学中心之一)，成立于1900年，是一所专注于生物、医学、健康科学领域的高等学校。 神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）发病率并不高，但却是婴儿最常见的肿瘤，也常见于儿童。该病是由身体多个部位的未成熟神经细胞发展而来的一种癌症，通常起源于腹部或胸部的交感神经，最常起源于肾上腺。 不同疾病起源及扩散部位的患者会表现出不同症状，如腹胀、腹痛、便秘或腹泻、呼吸困难、皮肤肿块、骨痛、疲乏等。治疗上，根据病情轻重采取手术切除、化疗和放疗等，甚至还需要进行自体造血干细胞移植、免疫治疗等。 总体上，该肿瘤恶性程度高，生存率低，但是1岁以下的、较早期的肿瘤患儿预后较好。 贝勒医学院/德克萨斯儿童癌症中心和合作机构的研究人员报告了首次人体 1 期临床试验的中期结果，该试验评估了基因工程自然杀伤 T (NKT) 细胞免疫疗法的安全性、抗肿瘤活性和免疫学特征神经母细胞瘤，一种最常见于肾上腺的儿童肿瘤。 发表在《自然医学》(Nature Medicine)上的研究表明，该疗法耐受性良好，研究人员观察到了强大抗肿瘤活性的早期证据。 NKT 细胞被修饰以表达 GD2 特异性嵌合抗原受体(GD2 CAR)，它使免疫细胞能够靶向神经母细胞瘤细胞表面发现的分子，以及白细胞介素 15 (IL-15)，这是一种支持NKT 细胞存活。在之前的Nature Medicine出版物中，作者报告了前三名参加该试验的儿童的中期结果。 在这篇新研究中，研究人员描述了在 12 名对其他疗法有抵抗力的 4 期复发性神经母细胞瘤患者中获得的结果。 他们发现该疗法在四个剂量水平上对所有 12 名患者都是安全的；没有报告没有剂量限制性毒性。 三名患者对治疗表现出客观反应，包括一名完全反应和两名部分反应。另外两名患者也显示出抗肿瘤活性的证据，例如清除骨髓受累或减少转移性肿瘤负荷未达到部分反应标准。 该团队之前的研究表明，NKT 细胞可以在临床前模型中定位到肿瘤部位。该试验验证了人类的这些观察结果。 此外，研究人员发现更高的抗肿瘤活性与注入的 CAR-NKT 细胞的体内增殖之间存在相关性。 “我们不能总是预测输注后 NKT 细胞在体内扩增的程度，”共同通讯作者兼贝勒儿科血液学和肿瘤学教授 Leonid Metelitsa 博士说。“在这项研究中，我们发现我们在临床前工作中发现的在输注的 NKT 细胞上表达的 CD62L 生物标志物可以预测更高的 NKT 细胞体内扩增和患者的抗肿瘤活性。” Metelitsa 还是德克萨斯儿童癌症中心高级先天细胞治疗中心的主任，以及贝勒和德克萨斯儿童医院细胞和基因治疗中心以及贝勒 Dan L Duncan 综合癌症中心的成员。 另一项重要发现揭示了 NKT 细胞中的一个调节基因可能会影响治疗效果。利用主要合作者 Immunai, Inc. 的多组学平台，Baylor 研究人员发现，输注的 CAR NKT 细胞中 BTG 抗增殖因子 1 (BTG1) 基因的上调表明细胞耗竭并限制了 CAR NKT 细胞的功能活动。相反，在小鼠模型中，CAR NKT 细胞中 BTG1 表达的工程减少增强了它们对神经母细胞瘤的治疗活性。 “这项研究为 GD2 CAR NKT 细胞对神经母细胞瘤的抗肿瘤活性提供了有希望的初步证据。这激发了新的免疫治疗策略的希望，例如本试验中研究的策略，最终将改善神经母细胞瘤儿童的预后，”Metelitsa 说。 基于安全性概况和有希望的抗肿瘤活性证据，该试验已扩大到包括两个更高剂量水平的 GD2 CAR NKT 细胞。在完成这些额外的队列后，计划进行一项 2 期试验，以评估这种新型免疫疗法的抗肿瘤活性。 参考文献：Heczey, A., et al. (2023). Anti-GD2 CAR-NKT cells in relapsed or refractory neuroblastoma: updated phase 1 trial interim results. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-023-02363-y. |
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