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▎药明康德内容团队编辑 二甲双胍是全球最常用的药物之一，临床应用已经超过60年。然而，截至目前科学家们仍未能完全阐明二甲双胍发挥治疗作用的潜在机制。此外，越来越多的研究证据提示，二甲双胍或许能够同样在其他类型的疾病治疗中发挥重要作用。近日，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology发表重磅综述，全面总结了二甲双胍在不同疾病领域中的最新发现。
截图来源：Nature Reviews Endocrinology 二甲双胍的当前治疗应用 二甲双胍于1922年首次合成。1957年，法国医生Jean Sterne介绍了二甲双胍治疗成人糖尿病的临床效果。二甲双胍是过去60年里临床上最常用的降糖药之一，也是目前许多临床指南中新诊断2型糖尿病（T2DM）患者的一线推荐用药。 目前二甲双胍为T2DM患者带来的临床获益（包括长期安全性和疗效数据）已经得到充分证实。总体而言，二甲双胍治疗的特点包括：
值得注意的是，二甲双胍目前也越来越多地被应用于孕期妊娠糖尿病或多囊卵巢综合征的管理。由于二甲双胍可自由穿过胎盘屏障，因此二甲双胍是否会通过胎血循环对发育中的胎儿造成影响引起了广泛关注。部分专家认为，胎儿宫内暴露于二甲双胍是安全的。不过，二甲双胍对子代的远期安全性仍需进一步研究。 目前，全球有超过2亿的T2DM患者每日服用二甲双胍（单药治疗或联合磺酰脲类药物/DPP-4抑制剂治疗）进行治疗。而在过去的十年中，二甲双胍在其他类型疾病中的应用价值受到了越来越多的关注。当前综述指出，结合二甲双胍的分子作用机制特点，其在癌症、炎症性疾病/免疫介导性疾病以及抗衰老领域中所能发挥的治疗价值已经成为了目前的热门研究方向。 二甲双胍能不能治癌症？这个问题需要解决！ 2005年发表的一项回顾性观察性研究显示，接受二甲双胍治疗的患者被诊断为癌症的风险更低。自此，学术科研人员广泛研究了二甲双胍在预防各种类型癌症发生/进展中所发挥的作用。 细胞学研究和临床前研究的结果证实，二甲双胍可通过抑制与AMPK依赖性和AMPK非依赖性机制相关的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）而产生抗肿瘤作用，并抑制肿瘤细胞生长。不过，体外研究中高浓度二甲双胍产生的作用并不能在临床前研究或临床研究中轻松复刻。因此，这就带来了一个关键问题：想要获得直接的抗癌疗效，那么临床研究中二甲双胍适当的药物剂量应为多少？ 重要的是，关于二甲双胍在降低癌症风险方面的保护作用，不同研究得出的支持性证据并不总是一致。因此，二甲双胍单药或二甲双胍辅助用药（新研究发现二甲双胍具有调节抗肿瘤免疫作用）能够在癌症治疗中发挥多大的作用，这些都尚有待进一步阐明。 二甲双胍能发挥免疫调节功能 目前已有研究证实，二甲双胍不仅具有抗炎作用，还可能在不同病理生理背景下发挥免疫调节功能。根据这些发现，二甲双胍或可用于多种感染性疾病、自身免疫性疾病或高度炎症性疾病的治疗。 目前，科学家们正在不断启动新的临床试验以探明二甲双胍在免疫反应的调节过程中发挥了直接作用（如针对不同免疫细胞组分）还是间接作用（如通过微环境营养素、氧张力或非免疫细胞等），并进一步评估二甲双胍在炎症性疾病或免疫介导性疾病中的治疗价值。 二甲双胍能延长寿命？或与肠道微生物有关！ 针对不同物种（包括秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇、啮齿类动物和人类）的研究结果均显示，二甲双胍可延长中位寿命和最高寿命，因此或有望成为抗衰老药物。综述指出，二甲双胍的使用与总生存期延长相关（如降低T2DM患者癌症发病率和心血管疾病发病率），但是，二甲双胍是否能改善普通人群健康水平，并延长其寿命，目前仍尚未明确。 值得关注的是，有关研究发现，在二甲双胍治疗中，微生物群和宿主生物体之间的相互作用关系似乎在延长其最高寿命方面发挥了至关重要的作用。因此，未来我们还需要进一步开展研究，以进一步评估二甲双胍诱导的寿命延长是否与人类肠道菌群的改变直接相关。 有趣的是，动物研究表明，二甲双胍对寿命的益处仅限于从青年期开始接受二甲双胍治疗的小鼠，而老年期开始接受二甲双胍治疗的小鼠则未观察到寿命延长的现象。分析结果提示，延缓免疫系统衰老以及相关的炎症水平可能是最终延长寿命的重要潜在机制之一。 综述最后指出，二甲双胍究竟能否改善人类总体健康并延长寿命，相信如MILES（Metformin in Longevity Study）、TAME（(Targeting Aging with Metformin）等临床试验，将不断为我们带来更多见解。 |
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