假内分泌型肉瘤

肿瘤的命名规则中，一般上皮来源的恶性肿瘤称之为癌，间质来源的恶性肿瘤称之为肉瘤。乍一看，泾渭分明！但，总有些“坏蛋”不按常理出牌！此时就只能“见招拆招”，如上皮样血管肉瘤等“上皮样肉瘤”就是这样来的……但，江湖总是新鲜事层出不穷……

2021年，美国哈佛大学附属布列根和妇女医院著名软组织病理专家Fletcher在《Am J Surg Pathol》杂志报道了一组23例称之为假内分泌型肉瘤（pseudoendocrine sarcoma）的病例。研究发现，该组病例有自己独特的临床病理特征，具体如：主要位于深部软组织，形态呈上皮样，与高分化神经内分泌肿瘤非常相似；因此如不了解，实际工作中可能会不必要的去在胃肠道或肺寻找原发灶。为帮助大家更好的掌握新知识，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容

该组23个病例来自美国哈佛大学附属布列根和妇女医院著名软组织病理专家Fletcher在1999-2020年间日常会诊，最初认为是“神经内分泌样肿瘤”。送会诊为HE切片及部分免疫组化结果，相关随访信息来自临床医师或送会诊的病理医师。必要时加做免疫组化指标。有6例做了二代测序DNA检测，6例做了二代测序RNA检测。

研究结果

临床相关特征

该组患者中，男性15例（65%），女性8例，平均年龄62岁。肿瘤最多见于躯干（19/23，83%），其他部位还有脑后（n=2）、大腿（n=1）、眼眶（n=1）；躯干处肿瘤有15例位于脊柱旁软组织。9例原发于肌肉内，6例累及相邻骨组织（脊椎5例，枕骨1例）。所有肿瘤均发生于深部软组织，无皮肤受累。19例标注了侧别的病例中，左侧12例（63%），右侧7例。

临床症状方面，6例有头疼，3例为无痛或偶见。7例称生长缓慢，持续数月至数年；2例生长迅速。术前持续时间1个月至4年，中位时间1年。所有肿瘤均为单发。临床诊断有施万细胞瘤、神经鞘瘤、副神经节瘤、软骨肉瘤、韧带样纤维瘤病、脂肪瘤、脂肪肉瘤。

17例有临床随访数据，时间2个月至20年不等，中位时间3.5年。16例肿瘤切缘情况可知的病例中，6例切缘阳性，3例为碎片状切除且估计切缘阳性，3例进行了切缘切除，4例达到了切缘阴性。

14例随访时间超过1年的病例中，6例（43%）有至少一次的局部复发，其中4例的单一局灶复发时间分别为术后3年、4年、5年和6年；1例复发两次者为术后3年、5年；1例在20年内经历了5次复发。局部复发病例中，3例最初手术即明确切缘阳性，1例为碎片切除、推测切缘阳性，2例切缘状态未知。

4例患者有转移证据。1例患者在首次切除标本的淋巴结中可见肿瘤，短期随访未见远处转移证据，随访时间超过1年的14例患者中，3例出现了肺转移，与首次手术的间隔时间分别为1年、3年、20年；其中2例有长期随访资料，肺转移3年、9年时仍健在。

2例进行了辅助放疗，其中1例因切缘状态未知而放疗，36个月时随访未见复发或转移；另一例切缘阳性而放疗，6个月时随访未见复发或转移。1例有肺转移者约7年的时间里进行了多次化疗，未能获取肿瘤疗效数据。

病理相关特征

该组肿瘤大小2-19cm不等，中位数6.35cm。大体呈分叶状，切面描述为灰白灰褐色（10例）、粉色/红色（3例）、棕色（2例）、斑驳不等（2例）；切面呈分叶状（4例）、肉质样（3例）、出血（3例）表现。病理医师根据大体考虑的肿瘤类型多种多样。

图1. 假内分泌型肉瘤大体特征。（A）本例发生于椎旁软组织，切面呈分叶状浸润性生长，这是该肿瘤的常见特征；（B）本例侵及相邻椎骨（箭头所示）。

组织学上，肿瘤呈一定分叶状结构，其间有纤维分隔。18例周边可进行评估的肿瘤中，14例（78%）可见肿瘤性分叶侵及相邻组织。肿瘤小叶内呈片状、梁状及巢状表现。瘤细胞为上皮样或卵圆形，胞质淡染、嗜酸性，细胞分界不清。细胞核形态单一，圆形，染色质呈胡椒盐样。有16例（70%）可见假腺样结构，其中8例仅局灶存在。12例（52%）部分区域有大片的细胞外玻璃样变小球；8例（35%）可见砂粒体样钙化；2例（9%）局灶有骨化生，1例可见黏液样间质。每10个高倍视野（2.38mm2）核分裂从不足1个、至29个不等，出现肺转移的病例中核分裂均至少为4个/10HPF。全部肿瘤中均未见坏死。18例肿瘤周围组织可进行评估的病例中，5例（28%）有淋巴管血管侵犯。出现肺转移的病例中，肿瘤周围未见淋巴管血管侵犯，局部复发病例中有1例周围可见淋巴管血管侵犯。2例做了电镜的病例中，瘤细胞内可见大量线粒体、大量胞质内糖原、大量溶酶体；未见神经分泌颗粒、细胞膜外板（external lamina）、胞质凸起。

图2. 假内分泌型肉瘤有一定分叶状结构，小叶之间为纤细纤维分隔，小叶内瘤细胞呈片状、巢状、小梁状。

图3. 肿瘤小叶侵入周围组织，此例表现为肿瘤和相邻骨骼肌及脂肪组织之间分界不规则。

图4. 图示肿瘤小叶内的梁状生长，类似高分化神经内分泌肿瘤的生长方式。

图5. 图示瘤细胞的细胞核形态单一、圆形，染色质呈胡椒盐样，类似高分化神经内分泌肿瘤的特征。

图6. 有16例至少局灶可见假腺样结构。

图7. 有12例可见细胞外玻璃样变的嗜酸性小球（红色箭头所示）。

图8. 有8例可见砂粒体样钙化。

图9. 有1例可见黏液样间质。

图10. 核分裂多见的假内分泌型肉瘤。本例核分裂达29个/10HPF。不过该图来自第五次的局部复发，因此可能并不能反应原发肿瘤的情况，而原发肿瘤病理切片未能获得。本例其他方面均表现典型，如细胞核形态单一、圆形，有砂粒体样钙化等。

图11. 图示肿瘤周边纤维脂肪组织内可见一处淋巴血管侵犯。

免疫组化方面，该组肿瘤多为β-catenin细胞核阳性（20/21，95%）；少部分病例表达S100（9/22，41%）、desmin（3/8，38%）、CD34（2/8，25%）。上皮标记如CAM5.2、广谱CK、EMA、E-cadherin均阴性，包括Syn、CgA、INSM1在内的神经内分泌标记均为阴性。10例检测了SMA的病例均为阴性，10例检测了CD99的病例有2例局灶细胞膜阳性。

图12. 假内分泌型肉瘤的免疫组化结果。（A）细胞核表达β-catenin；（B）S100有9例至少为局灶阳性；（C）CAM5.2阴性；（D）Syn阴性。

DNA测序的病例结果表明有CTNNB1的活化型热点突变，未见其他复现性突变。转移至肺部的1例具有某些染色体的拷贝数获得及某些染色体的拷贝数缺失；1例未转移的病例也有拷贝数获得。RNA测序病例中未见基因融合。

小结

假内分泌型肉瘤发生于年龄较大的成人，尤其多见于椎旁软组织。该肿瘤形态学类似高分化神经内分泌肿瘤，但却并无神经内分泌分化或上皮分化的免疫组化证据。与高分化神经内分泌肿瘤不同，假内分泌型肉瘤免疫组化β-catenin为细胞核阳性，分子检测证实有CTNNB1活化型热点突变。尽管该肿瘤形态学表现温和，但有局部复发及远处转移的潜能，因此如果可能的话，应扩大切除。

更多内容及细节，请移步原文。

全文完

参考文献

Papke DJ Jr, Dickson BC, Sholl L, Fletcher CDM. Pseudoendocrine Sarcoma: Clinicopathologic Analysis of 23 Cases of a Distinctive Soft Tissue Neoplasm With Metastatic Potential, Recurrent CTNNB1 Mutations, and a Predilection for Truncal Locations. Am J Surg Pathol. 2022;46(1):33-43.

  doi:10.1097/PAS.0000000000001751