大棋局，新靶点重构多发性骨髓瘤治疗格局，罗氏如何落子成势？

江海博览 2023-05-23 发布于浙江

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罗氏MM领域多款创新双特异性抗体在研，是否能改变未来MM血液肿瘤治疗格局？

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液恶性肿瘤，占所有肿瘤的1%，发病率4.5-6/10万人^[1]。MM多发于老年人，目前仍无法治愈。一直以来，科学家们致力于MM的治疗研究，为延长患者生命，提高患者生命质量不断努力。近年来，随着双特异性抗体（BsAbs）等新型免疫疗法的引入，MM的治疗迎来了新的突破，同时也正改变着血液肿瘤领域的治疗格局。

罗氏多年来一直是血液肿瘤治疗领域创新的引领者，一系列创新药物已经展现了针对淋巴瘤领域不同细分适应症的多重有效性。在创新理念的驱动之下，对于至今仍无法治愈的MM，罗氏也积极寻求着创新靶点和全新机制药物。2023年5月13日“罗氏血液高峰论坛”在京召开，“医学界”非常荣幸邀请到罗氏全球血液疾病领域负责人Dr. Peter Ahnesorg、罗氏全球血液MM研发负责人Dr. Marion Ott一同围绕罗氏MM创新药前沿进展和未来发展等话题展开一系列探讨。

Dr. Peter Ahnesorg

反复复发，难治愈，

MM患者生存困境重重

MM是克隆性浆细胞在骨髓中增殖，血、尿中出现单克隆免疫球蛋白或其片段，恶性增殖的浆细胞或其产生的单克隆免疫球蛋白等产物造成骨髓、骨骼、肾脏等相关靶器官损害。临床主要表现为贫血、骨病、肾功能不全、高钙血症等。

从发病机制层面来看，驱动MM发生的起点是免疫球蛋白重链基因位点的超二倍体或易位，这样的变异几乎可见于所有细胞。随着MM的发展，基因异常的频率也会逐渐升高。多数基因改变发生于MM的早期阶段，而随着疾病的进展，会出现促肿瘤免疫细胞的增加和抗骨髓瘤免疫的降低，这与骨髓微环境的改变密切相关。基因组不稳定、克隆内部异质性以及微环境保护肿瘤细胞，使其发生免疫逃逸，无法消除微小残留病变等都是MM难以治愈的重要原因。

目前，基石性药物为蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂，以及类固醇激素或CD38单抗的使用，加之大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）在适合移植患者中的应用，已经显著改善了MM患者的结局。尽管在MM治疗方面已取得了很多进展，但对于一线高危MM、复发/难治MM（R/R MM）及髓外病变等，现有的疗法仍无法完全满足临床需求。MM患者多数情况下都会经历数次复发，且后续缓解时间随着治疗次数增多而缩短，最终会因疾病本身或治疗相关并发症导致死亡^[1]。对现有药物均难治或者对于高危患者，临床亟需新型机制的药物来进行治疗。

如今，MM治疗已进入以免疫疗法为核心的骨髓瘤治疗新时代，探索各种基于免疫疗法的临床试验数量明显增加。创新性的免疫疗法，如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、抗体-药物偶联剂（ADC）和双特异性抗体等，已在单药研究中表现出显著活性。这些新药多靶向于B细胞成熟抗原，特异性表达于MM浆细胞，因此在MM治疗领域应用前景可观。（图1）

图1 目前MM的免疫疗法

独特靶点，双抗崛起，

R/R MM治疗柳暗花明

双特异性抗体是目前血液肿瘤领域具有前景的免疫治疗药物之一，其旨在结合恶性浆细胞和细胞毒性免疫效应细胞[T细胞/自然杀伤（NK）细胞]上的靶标以产生免疫突触，导致T/NK细胞活化和恶性浆细胞的破坏^[2]（图2）。

图2 双特异性抗体特点

在MM双特异性抗体早期临床试验中^[3,4]，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）、GPRC5D和FcRH5已显示出良好的疗效和安全性。罗氏对于MM治疗的双特异性抗体主要包括FcRH5/CD3双抗（Cevostamab）和GPRC5D/CD3双抗（Forimtamig）。（图3）

图3 MM的双特异性抗体靶标

FcRH5是一个非常独特的靶点，与正常浆细胞和B细胞相比，其在MM浆细胞上具有更高的表达^[5]（几乎普遍存在于骨髓瘤细胞上的表达），使其成为了MM的潜在治疗靶点。罗氏在研的双抗Cevostamab是首创人源化基于IgG的T细胞结合双特异性抗体，双重结合导致T细胞定向杀伤骨髓瘤细胞，在治疗R/R MM中显现出了有效性和良好的耐受性。2022年美国血液学年会（ASH）上更新的GO39775研究，共18例患者完成了Cevostamab 17个周期固定疗程的治疗（约1年），其中三重难治和五药难治者分别为77.8%（14/18）和66.7%（12/18）。治疗后中位随访9.6个月，18例完成17个周期固定疗程Cevostamab治疗的患者中，14/18（78%）患者仍保持疗效。17例（17/18）患者达到≥部分缓解（VGPR），其中8例达到sCR，3例达到完全缓解（CR）；7例患者完成治疗后疗效持续≥12个月^[6]。

GPRC5D是一种G蛋白偶联受体，在恶性浆细胞上过表达。正常组织上的表达仅限于皮肤（毛囊和小汗腺）和睾丸（曲细精管）。^[7]。Forimtamig是一种新型2：1结构的靶向GPRC5D/CD3双抗药物，在早期临床研究中显示出对R/R MM良好的疗效与安全性。2022年ASH公布的研究显示，在纳入的49例静脉给药（IV）组和55例皮下给药（SC）组的患者中，客观缓解率（ORR）的患者比例分别为71.4%和63.6%；≥VGPR的患者比例分别为59.2%和52.8%。两组最常见的不良事件为细胞因子释放综合征（CRS），且多为1-2级^[8]。可见，Forimtamig无论IV还是SC都具有高度抗肿瘤活性，且患者耐受性良好（图4）。

图4 Forimtamig研究中IV组和SC组疗效数据

此外，BCMA是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，其在浆细胞上自然表达，但在MM浆细胞上持续高表达，而在幼稚和记忆B细胞中几乎不存在。因此，这一特性使BCMA成为MM良好的诊断标志物和治疗靶点。罗氏在研的P-BCMA-ALLO1是异体CAR-T候选产品，靶向BCMA，用于治疗R/R MM，目前仍处于1期临床研究阶段。

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的数据显示^[9]：

在10名完成给药的患者中，6名可评估，均接受了0.75x10⁶ cells/kg的最低剂量。

P-BCMA-ALLO1治疗后的ORR达到了50%（3/6），其中接受过BCMA靶向治疗的患者的ORR为66%（2/3），高危细胞遗传学患者的ORR为50%（2/4）；
3名有缓解的患者中，2名患者为PR，1名患者达到了非常好的PR；
P-BCMA-ALLO1的耐受性极好，未出现CRS、移植物抗宿主病（GVHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等，有一例发热性中性粒细胞减少症。

罗氏对MM新靶点的开发和布局思路如何？

Dr. Marion Ott

Dr. Marion Ott：“这些靶点作用独特，在缓解患者症状甚至使疾病接近于治愈方面都展现出良好的潜力。总的来说，这些创新靶点的药物可能成为MM治疗的新方向。对于这极具潜力的治疗方向，罗氏布局了丰富的管线。虽然目前基于这些靶点的双特异性抗体药物仍处于早期的研发阶段，同时异体CAR-T治疗的相关研发也正在进行中，但对于可能使患者获益的药物，也有望及早地投入生产线。相信罗氏的研发技术和战略重点将为攻克MM治疗难题提供助力。”

乘时代之风，踏革新之路，

MM治愈指日可待

新型免疫治疗方法，包括处在前沿的ADC、双特异性抗体和CAR-T，被视为改变MM“游戏规则”的治疗手段。后两者在R/R MM患者中均显示出前所未有的反应率，且双特异性药物由于及时便利、疗效显著且安全可控，可能更易与目前批准的骨髓瘤疗法相结合，二者为显著改善MM患者预后带来了新希望。

Dr. Marion Ott：“MM虽然尚不可被治愈的，但是患者理应有更多的治疗选择和更好的生存获益，罗氏有着一系列正在研发中的新靶点药物，相信靶向FCRH5、GPRC5D、BCMA等新靶点的双特异性抗体未来能为MM患者提供更多更好的选择。”

Dr.Peter Ahnesorg：“罗氏坚持靶点、组合和给药方式等的创新，持续加大对血液肿瘤领域治疗的研发投入，在继续寻找MM新的治疗方法的同时，也不断对拥有显著疗效和良好安全性的双特异性抗体进行研发，这些探索将为MM患者提供更为个性化治疗。”

毫无疑问，作为血液领域的领跑者之一，罗氏始终为追求患者生命长度和生活质量不断努力和践行。在持续创新的驱动力之下，罗氏也开发出多款新靶点药物，为MM治愈之路照亮着一盏盏明灯。

参考文献：

[1] van de Donk NWCJ, et al. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):410-427.

[2] Kontermann RE, et al. Drug Discov Today 2015;20:838–47.

[3] Lancman G, et al. Blood Cancer Discov. 2021 Aug 17;2(5):423-433.

[4] Cipkar C, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022 Dec 9;2022(1):163-172.

[5] Polson AG, et al. Int Immunol 2006;18:1363–73.