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【时间】 2023年5月10日在线发表 【作者】 荷兰乌德勒支大学医学中心Edwin Cuppen团队 【研究模型/对象】 哺乳动物（人） 该研究利用全基因组分析和泛癌分析的方法，比较了原发实体瘤和转移性实体瘤之间的基因组差异，揭示了转移性肿瘤较低的瘤内异质性和保守的核型，以及基因突变量略微增加但结构变异的频率总体上较高的特征。此外，该研究还发现在比较早期和晚期疾病时，大多数癌症类型要么具有中度基因组差异，要么具有高度一致的基因组图谱，同时也指出了癌症治疗会进一步损伤肿瘤基因组。这些结果为识别肿瘤特征、探索癌症的生物学基础和治疗耐药性提供了重要资源，丰富了泛癌全基因组分析方法的理论和应用经验。 肿瘤是否会向其他部位转移取决于许多因素，如肿瘤类型、分级和分期、患者的个体差异等等。虽然有些种类的肿瘤会更容易发生转移，但并不是所有的肿瘤都一定会转移。因此，不能仅仅依靠听天由命，而应该采取积极有效的预防和治疗措施。 目前，预防肿瘤转移的主要方法是早期诊断和治疗。因此，建议人们进行定期体检，及早发现可能存在的肿瘤，进行综合治疗，以最大限度地减少肿瘤扩散和转移的风险。 在治疗方面，针对肿瘤特征的个体化治疗策略已经成为当前肿瘤治疗的一个重要方向。该研究通过泛癌全基因组分析揭示了转移性肿瘤和原发性肿瘤之间的基因组差异，这为精准医学的发展提供了理论依据和实践资源。在未来的临床实践中，方案的制定将更具针对性和个体化，更加有效地预防和治疗肿瘤的转移。 该研究首先创建了一个规范的全基因组测序（WGS）清单，包括7108个来自71种癌症的肿瘤样本及其正常基因组，构成了庞大的WGS肿瘤公开数据集之一。然后，作者从14个代表性组织中选出23种癌症类型的5,365个样本，探索原发和转移性肿瘤之间的基因组差异。在这组数据中，转移性肿瘤患者的活检年龄略高于原发性肿瘤患者，但少数癌症类型，如前列腺癌、甲状腺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者明显比原发性肿瘤患者年龄大。 对于特定治疗的诱导，83.7%的转移性肿瘤患者可以获得治疗信息，这对于衡量治疗诱导的原发和转移性肿瘤之间的基因组差异是必不可少的。最后，84.2%的转移性肿瘤患者的活检部位显示出高度的肿瘤类型特异性分布模式，可能反映肿瘤的扩散模式和临床安全采样的可达性。 该研究通过建立大规模和多样化的数据集，为个体化癌症治疗提供了基础，并从多种角度探讨了原发和转移性肿瘤之间的基因组差异。
研究人员建立了一个规范的全基因组测序清单来探索全球23种癌症中原发和转移肿瘤之间的基因组差异。研究结果表明，与原发肿瘤相比，转移瘤的克隆性总体上有所增加，且肿瘤内异质性较低。染色体臂非整倍体特征的比较显示出一般保守的肖像，并支持肿瘤核型通常在肿瘤发生的早期阶段定义的概念。 研究还发现，在某些癌症中，如肾肾透明细胞癌、前列腺癌和甲状腺癌等，进化的后期诱导基因组不稳定性水平显著增加，这反过来再次证实了肿瘤中存在大量额外的核型变化的事实。此外，转移性肿瘤活检的克隆率在不同类型的癌症中表现出不同的分布模式，这可能反映了肿瘤的扩散模式和临床安全采样的可达性。总之，该研究通过建立大规模和多样化的数据集，为个体化癌症治疗提供了基础，并从多种角度探讨了原发和转移性肿瘤之间的基因组差异。
研究者发现，在转移的癌症阶段，只有五种癌症类型的三种突变类型持续增加，即使原发肿瘤和转移肿瘤之间的突变谱缺乏系统性差异。虽然存在癌症类型的特殊性，但根据肿瘤亚型、转移活检位置和主要临床进展状况进行分组的TMB比较通常提供一致的结果。这表明，TMB不能单独用于指示肿瘤的进展状态。整个突变谱与肿瘤发展之前和期间已经活跃的突变过程密切相关。这种发现提示我们，在癌症治疗中，不仅需要考虑TMB，还需要了解癌症发展的全过程，以制定更有效的治疗策略。这个研究也为我们提供了在探讨癌症进展过程中基因突变的作用机制方面的重要线索，有助于我们更好地理解癌症的发生和发展。 突变过程活性比较 本研究通过定量和相对的方式评估了所有操作性突变特征的活性，旨在确定TMB差异是否可归因于环境或内源性突变过程的不同活性。结果显示，细胞毒性治疗引起的突变在十种癌症类型中显著富集，其中基于铂类药物的化疗显示出最强的诱变作用。 在八种癌症类型中，DBS突变负担过多与铂治疗突变有着独特的联系。放射治疗ID信号的中位突变贡献在六种常见的癌症类型中得到了富集。5-氟尿嘧啶和来自化疗的多环芳烃代谢产物也以肿瘤类型特异性的方式显示出更大的转移突变负荷贡献。此外，研究结果还显示APOBEC突变负荷增加了325±178。在六种转移性肿瘤中，乳腺癌和胃癌的突变增加最强烈，每个样本的突变达到统计学意义。因此，本研究表明不同治疗方式和药物对于不同癌症类型的TMB贡献有所不同，这为精准治疗提供了理论依据。
差异SBS1突变负担 SV负荷分析 该研究表明，通过SV（结构变异）分析可以更全面地了解不同类型的癌症发病机制以及治疗策略。与TMB（肿瘤突变负荷）相比，SV分析揭示了更广泛的泛癌效应。在作者的研究中，转移性肿瘤中的SV负荷显著增加，尤其是具有20个或以上断点的复杂SVs。 这种现象高度癌症类型特异性，并且与预后相对较好的前列腺癌和胰腺神经内分泌原发肿瘤相比，最终进展的前列腺癌和胰腺神经内分泌原发肿瘤的SV负荷增加。 作者还使用线性回归模型来揭示与观察到的转移性肿瘤SV负荷增加相关的潜在特征，证实了先前描述的癌症类型特异性驱动因素诱导的SV表型的作用，包括在转移性乳腺癌肿瘤中的同源重组缺陷。总体而言，作者的研究结果为深入了解不同类型癌症的发病机制，并为针对性癌症治疗策略的制定提供科学依据。
癌症驱动基因景观 研究人员发现，转移性肿瘤中每个患者的驱动基因改变总数适度增加，其中前列腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状腺癌和肾肾透明细胞癌增幅最大。然而，大多数癌症类型的平均增加低于每个样本1.5个驱动因素改变。 此外，所有突变类型都会导致后生肿瘤的驱动因素改变增加。在基因和癌症类型频率的比较中，只有12个基因在至少一种癌症类型中具有显著的频率偏差。大多数转移致富的癌症驱动因素具有癌症类型特异性的丰富，包括与抗癌治疗相关的公认的耐药基因驱动因素。 然而，TP53、CDKN2A和TERT三个驱动基因在多种癌症类型中都有转移富集，这表明这些基因的改变可能通过干扰肿瘤发生的泛癌特征来增强侵袭性。 作者还探讨了已报道的驱动差异是否可能对潜在的临床可操作性产生影响。研究结果显示，在转移性队列中具有可治疗操作变异的患者总体比例更大，在癌症类型中具有较高的可变性。这些发现为转移性肿瘤的精准治疗提供了理论依据。
与癌症治疗相关的因素 针对晚期肿瘤中存在治疗耐药驱动基因的问题，作者设计了一种测试，旨在识别富含治疗的驱动因素(TED)。作者的分析框架提供了61个TED，涉及来自8种癌症类型和4种癌症亚型的33个治疗组。 然而，在已鉴定的TED中，大部分都是已知的治疗耐药驱动因素，且TP53基因改变与多种治疗的耐药性经常相关，这可能表明这些改变是增强肿瘤侵袭性和可塑性的预后标志，而不是癌症类型特有的耐药机制。除此之外，研究结果提供的候选耐药驱动因素得到了独立报告的正交证据。 转移丰度的驱动因素中的一个重要比例可能与抗癌治疗的耐药性有关。总体而言，该研究为寻找治疗晚期肿瘤的新策略提供了一定的科学依据和方向。
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