肺纤维化药物开发新突破：选择性抑制磷酸二酯酶4B 亚型

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PDE4B优先抑制剂在抗肺纤维化治疗中显现出了良好的疗效及安全性，有望成为肺纤维化新的治疗策略。

间质性肺疾病（ILD）是一类复杂的、以肺慢性炎症和纤维化为特征的异质性肺部疾病，可导致呼吸衰竭，甚至死亡。ILD患者可发展为进展性肺纤维化（PPF），这一过程是不可逆的。特发性肺纤维化（IPF）是一种最常见的、慢性、进展性ILD，具体病因不明，其治疗目前多使用尼达尼布等抗纤维化药物^[1]。

然而，目前治疗方法可以减缓肺功能的下降，但不能逆转或阻止ILD疾病的进展，而且随之产生的副作用可能导致治疗的延迟或中断，总体而言，ILD患者的死亡率仍然很高，唯一的潜在治愈方法仍然是肺移植^[2]。因此，开发对肺纤维化更安全有效、耐受性更好的治疗靶点迫在眉睫！

磷酸二酯酶（PDE）概述

环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内第二信使，可调节许多生理过程的功能，包括炎症反应、细胞增殖和分化^[2]。磷酸二酯酶（PDE）可通过水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶键，终止细胞内的下游信号传导^[3]。

PDE是一大家族酶，包含11个基因家族，编码PDE1-11，其中大多数亚家族又包含多种亚型（例如PDE1A、PDE1B和PDE1C）和多种变体（例如PDE1A1、PDE1A2等）^[2]。不同的PDE亚家族结构相关，但功能不同，例如PDE4、PDE7和PDE8是特异性降解cAMP的PDE^[4]。其中，PDE4在大多数细胞中大量表达^[3]，是主要的cAMP选择性PDE，因此，PDE4是特异性调节cAMP信号传导的重要的药理学靶点^[5]。

PDE4B作为肺纤维化的药理学靶点

PDE4亚家族包含四种亚型（PDE4A、B、C和D），在大脑、心血管组织、平滑肌和角质形成细胞中高度表达^[2]。PDE4的不同亚型存在着明显的组织分布差异^[2]（图1）：

• PDE4A普遍存在，在脂肪组织、大脑、心脏和睾丸中表达相对较高；

• PDE4B也广泛分布，特别是在肺、免疫细胞、大脑、心脏和骨骼肌中具有高水平表达；

• PDE4C主要表达于睾丸和其他组织，在肺中表达低，在血液和免疫细胞中没有表达；

• PDE4D主要表达于脑、免疫细胞和骨骼肌细胞。

由此可见，PDE4B亚型相比其他亚型在肺部表达程度更高。

图1 PDE4四种亚型在不同组织中的表达

肺纤维化中靶向PDE4B的体外研究证明了抑制PDE4B在抗炎和抗纤维化中具有重要作用^[2]。抑制PDE4B可导致细胞内cAMP水平升高，继而活化蛋白激酶A（PKA）和cAMP直接激活交换蛋白（EPAC），减少促炎细胞因子的合成和释放，增加抗炎细胞因子的合成。PDE4B抑制的抗纤维化作用机制尚不完全清楚，然而，据推测，它可以抑制成纤维细胞的增殖、向肌成纤维细胞分化、和合成细胞外基质蛋白^[2]（图2），因此PDE4B是治疗肺纤维化的潜在靶点。

图2 抑制PDE4B在治疗肺纤维化中的可能作用机制

注：ECM：细胞外基质；EPAC1/2: cAMP 1/2直接激活交换蛋白；GPCR：G蛋白偶联受体；PKA：蛋白激酶A。

PDE4选择性抑制剂研究现状

PDE4抑制剂作为治疗人类疾病的药物已被广泛研究，可靶向治疗各种炎症疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、特应性皮炎、炎症性肠病、风湿性关节炎、狼疮和神经炎症。到目前为止，三种PDE4抑制剂——罗氟司特、阿普斯特和克立硼罗——已被批准用于各种适应症^[2]。

虽然有临床前证据表明PDE4抑制剂与抗炎和抗纤维化作用相关，有可能减少肺部疾病中的炎症和纤维化重塑^[2]，但许多PDE4抑制剂的临床试验因胃肠道副作用而被终止。因为呕吐的主要副作用是由PDE4抑制剂的选择性差异引起的，因此需要设计新的选择性PDE4抑制剂^[3]。一种小鼠呕吐模型发现，抑制PDE4D而非PDE4B可能是PDE4抑制后引发呕吐的原因。减少与PDE4抑制剂相关的不良事件的一种潜在策略是优先靶向PDE4B亚型^[2]。

BI 1015550是一种新的PDE4抑制剂，与泛PDE4抑制剂罗氟司特相比，对于PDE4B的选择性约为PDE4D的10倍。临床前研究表明，BI 1015550相比罗氟司特的耐受性有所提高，在臭鼩呕吐模型中，每只动物平均呕吐事件分别为0.3和0.7^[2]。

因此，与泛PDE4抑制剂相比，使用在肺部高度表达的PDE4B亚型优先抑制剂治疗保留了许多有益的抗炎和抗纤维化作用，并减少了不良事件^[2]。

BI 1015550临床研究进展

在健康男性志愿者（n=42）和IPF患者（n=15）中进行的BI 1015550 的I期试验发现，大多数不良事件为轻度或中度。胃肠道不良事件最常见，接受BI 1015550治疗的患者比安慰剂组更常见（分别为80%和40%）^[6]。

在IPF患者（n=147）中进行的随机、双盲、多中心II期试验结果于2022年5月发表在《新英格兰医学杂志》上，BI 1015550在治疗12周后稳定了肺功能，而安慰剂组的肺功能有下降。在没有接受背景抗纤维化药物的患者中，BI 1015550治疗组的用力肺活量（FVC）中位数变化为+5.7 mL（95%CI−39.1至50.5），而安慰剂组为−81.7 mL（95%CI −133.5至−44.8）。而在已接受背景抗纤维化药物治疗的患者中，BI 1015550治疗组FVC的中位数变化为+2.7mL，而安慰剂组FVC的中位数变化为-59.2mL（图3）^[7]。

图3 使用贝叶斯分析评估的FVC较基线的变化

安全性方面，最常见的不良事件是轻度腹泻，不属于严重事件，且未发现新的安全事件。本研究表明无论是否联合背景抗纤维化药物治疗，口服BI 1015550均可防止IPF患者肺功能下降，且安全性良好^[7]。

BI 1015550已于2022年2月被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定。目前正在进行Ⅲ期临床试验，以进一步研究BI 1015550在IPF患者（clinicaltrials.gov NCT05321069）和PPF患者（NCT05321082）中的疗效、安全性和耐受性，预计将在2026年为患者带来新的治疗选择。

小结

综上所述，临床前和早期临床证据支持靶向PDE4B治疗肺纤维化的基本原理。与泛PDE4抑制相比，PDE4B的优先抑制可产生抗炎和抗纤维化作用，且有望改善安全性。PDE4B优先抑制剂单用或与现有抗纤维化药物联用有可能改善IPF患者和PPF患者的临床结局,有必要在更大的患者群体和更长的治疗期内进一步研究PDE4B优先抑制剂的作用。

专家简介

徐作军 教授

• 中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科
• 主任医师、教授、博士/博士后导师
• 中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会主任委员
• 中国老年医学学会 呼吸病学分会副会长
• 中国间质性肺病多学科诊治专家委员会主任委员
• 中华医学会呼吸病分会第7-10届间质病学组副组长
• 中国医师协会呼吸分会间质病工作委员会副主任委员
• 中国医师协会中西医结合呼吸专业委员会常委
• 科技部间质性肺病“精准医学研究”专项首席专家
• 北京中西医结合学会呼吸专业委员会常委兼秘书长
• 北京医学会呼吸病分会间质性肺病学组副组长
• 主持了包括国家科技部重点研发计划“精准医学”专项、国家自然基金、北京市自然基金、北京市科委基金、北京市首都医学发展科技基金和教育部博士点基金等科研项目十一项
• 目前为《中华结核和呼吸杂志》、《Chinese Medical Journal》、《中华全科医学》、《国际呼吸杂志》等7本杂志编委

专家简介

王平 教授

• 北京协和医院 呼吸与危重症学科 
• 医学博士，副主任医师
• 主要从事间质性肺炎、肺间质纤维化、肺部疑难罕见病、肺部特殊感染的诊疗及临床研究。
• 北京协和医科大学医学博士,美国加州大学（UCSF）呼吸内科间质性肺疾病中心国家公派访问学者，美国Cleveland医学中心国际医学教育项目进修学习。
• 中国老年医学学会呼吸分会青年委员
• 北京中西医结合学会呼吸分会委员
• 主持北京自然科学基金项目一项，参加国家自然科学基金和国家重点研发计划多项，参加多项肺纤维化新药临床研究，在国内外核心期刊发表间质性肺疾病相关和呼吸系统疑难罕见病相关论文多篇

参考文献：

[1]Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-e47.

[2]Kolb M, Crestani B, Maher TM. Phosphodiesterase 4B inhibition: a potential novel strategy for treating pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2023;32(167):220206.

[3]Li G, He D, Cai X, et al. Advances in the development of phosphodiesterase-4 inhibitors. Eur J Med Chem. 2023;250:115195.

[4]Yang X, Xu Z, Hu S, Shen J. Perspectives of PDE inhibitor on treating idiopathic pulmonary fibrosis. Front Pharmacol. 2023;14:1111393.

[5]Paes D, Schepers M, Rombaut B, van den Hove D, Vanmierlo T, Prickaerts J. The Molecular Biology of Phosphodiesterase 4 Enzymes as Pharmacological Targets: An Interplay of Isoforms, Conformational States, and Inhibitors. Pharmacol Rev. 2021;73(3):1016-1049.

[6]Maher TM, Schlecker C, Luedtke D, Bossert S, Zoz DF, Schultz A. Phase I studies of BI 1015550, a preferential phosphodiesterase 4B inhibitor, in healthy males and patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2022;8(4):00240-2022.

[7]Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2022;386(23):2178-2187.

审批号：SC-CN-12791

有效期至：2024年5月19号

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