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RCCFMS：基于独特形态、免疫组织化学和分子特征的分类 我们现在对RCCFMS的理解，来自于使用二代测序平台对具有透明细胞质和明显平滑肌间质肾细胞癌进行基因分析的研究。 Parilla和同事研究了15例暂时诊断为RCCFMS的病例，发现7例出现透明细胞肾细胞癌或透明细胞乳头状肾细胞癌中不常见的免疫组化结果， 3例显示ELOC突变，4例显示TSC1或TSC2突变。4例TSC突变病例中，1例伴有胚系性TSC突变、并伴临床综合征，1例可疑结节性硬化症。他们提出，伴平滑肌间质的肾细胞癌至少有5种不同类型，且部分病例的形态和免疫组化之间存在显著重叠： （1）透明细胞乳头状亚型伴广泛平滑肌间质； （2）透明细胞肾细胞癌伴广泛平滑肌瘤样间质； （3）TSC相关的RAT样肾细胞癌； （4）ELOC突变的肾细胞癌； （5）伴广泛平滑肌瘤样间质的未分类肾细胞癌。 在最后一组未分类的肾细胞癌中，作者得出结论，TSC1和TSC2突变的进一步研究是必要的，并且与其他TSC相关的肾细胞癌（嗜酸性微囊型）的形态学对应，先前描述的其他散发性肿瘤（嗜酸性实性和囊性肾细胞癌）可能是由体细胞性TSC1/TSC2突变驱动的。 Shah和同事研究了23例具有透明细胞质和平滑肌间质的散发RCCFMS，并证明RCCFMS确实代表了一个独特的实体，具有细微但可区分的特征，可以与其他具有透明细胞以及管状乳头状形态和平滑肌/纤维瘤型间质的肾细胞癌区分开来。他们提出了可用于RCCFMS诊断的精确诊断标准。重要的是，根据形态学和免疫组化特征而归为RCCFMS的病例中，证明有TSC/mTOR和/或ELOC重复突变，且缺乏VHL改变。 FMRCC与TSC/mTOR通路关系的研究进展 根据两大组TSC相关肾细胞癌形态谱的观察，使得研究者关注到RCCFMS与TSC信号途径的潜在联系。Guo等人报告了TSC患者发生的3种不同的肾细胞癌形态模式，其中30%具有类似于之前描述为“RAT”或“具有平滑肌间质的肾细胞癌”的特征。这些肿瘤的形态学特征为显著的结节状结构，肿瘤细胞具有丰富的透明胞质，呈分支细长的管状排列并混有平滑肌间质。一部分病例出现局灶性乳头状结构，所有病例CK7均呈弥漫性阳性。另一组TSC相关肾细胞癌中，Yang等人使用术语“具有显著乳头状结构的TSC相关肾细胞癌”来描述形态相同的肿瘤。在Yang等人的描述中，这些肿瘤为厚纤维间质包绕的结节；高倍镜下，乳头衬覆大而透明的细胞，细胞质中有嗜酸性纤细丝状表现，免疫组化CK7、CD10和CA9弥漫阳性。虽然这些肿瘤最初被描述为“SDHB缺失”，但新型SDHB抗体有力的证明：这是因为大量透明胞质、细胞内线粒体很少所致，而不是琥珀酸脱氢酶基因真正缺陷的结果。如Shah等人所示，7例散发的RCCFMS在形态学和免疫组织化学上与TSC相关肾细胞癌有许多相似之处，如TSC相关RCC中描述的“RAT”和“TSC相关乳头状”，这表明TSC/mTOR通路可能在驱动这些肿瘤中起主导作用。 FMRCC与ELOC（以前称为TCEB1）突变肾细胞癌的关系 包括癌症基因组图谱（the Cancer Genome Atlas，TCGA）在内的几项大规模分子和基因组研究进一步细化了肾细胞癌的形态学分类。Sato等在CCRCC中发现了一组缺乏特征性3p缺失和VHL突变的肿瘤，这些肿瘤被定义为8q染色体杂合性缺失并有特征性转录延伸因子B （transcription elongation factor B，TCRB1；现在称为ELOC）热点突变，从而影响VHL的结合位点和泛素化HIF复合体的能力。Hakimi等人利用来自2个不同数据集的基因组、病理和临床数据，证明它们可能代表不同的肿瘤实体。 病理上，所有ELOC突变的肾细胞癌具有共同的特征，如横贯肿瘤的厚的纤维肌束、胞质丰富的透明细胞、伴内折管状和局灶乳头状结构的CCRCC样腺泡区。所有肿瘤均缺乏CCRCC所特有的3P缺失。作者认为，大量胞质、管腔内细胞核无极向、缺乏广泛杯状分布的CA9着色，是有助于ELOC突变肾细胞癌和CCPRCC区分的重要特征。他们提出，ELOC突变的RCC是一个独特的实体，与世界卫生组织在无TSC患者中提出的临时亚型RCCFMS类别密切匹配。Lan等人随后报道了2例最初被认为是“未分类”的肿瘤，但（与RCCFMS）存在形态学的相似性、且ELOC所在的8号染色体表现为单体性(8q21.11)，作者将这些肿瘤称为“具有管状乳头状结构、透明细胞表型和8号染色体单体性的未分类肾细胞癌”。 目前关于TSC/mTOR和ELOC突变的RCCFMS，是否应根据其共同、重叠的形态学表现和CK阳性而归为同一组，还有一定争议；从分子角度来说，RCCFMS和ELOC突变的RCC的分子变化不同，但二者之间存在密切的关系。TSC1、TSC2、mTOR和ELOC的相互关系可以解释为什么它们的突变形式会导致相似的RCC表型。肿瘤抑制因子TSC1和TSC2基因是mTOR复合体1信号通路的负调控因子，它们分别编码错构瘤蛋白（hamartin）和薯球蛋白（tuberin），后二者相互作用并形成异二聚体，抑制MTORC1的激活，MTORC1是富含营养的生长因子诱导的信号传导中主要调节因子。ELOC基因编码蛋白质延长蛋白C，这是一种与VHL形成复合物的蛋白质。延长蛋白C的缺失导致VHL复合物无法泛素化H1F1α。未降解的HIF1α最终激活多个基因的转录，从而导致肿瘤的发生。有趣的是，TSC1和TSC2蛋白产物也负责通过RHEB/ MTORC1/4E-BP1失活HIF1α。 |
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