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---中国TSC-AML协作组 组长 叶定伟 TSC相关AML调研新进展 1. Renal angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis complex: Findings from the TuberOus SClerosis registry to increase disease awareness. Kingswood JC, et al. Nephrol Dial Transplant. 2019 Mar 1;34(3):502-508. IF: 4.198 简评人：中山大学附属第一医院泌尿外科 陈羽教授 背景 结节性硬化症（TSC）患者的肾血管平滑肌脂肪瘤发生率很高，并与潜在危及生命的并发症有关。尽管频繁和严重，但还没有大规模的基于人群的队列研究。我们在此呈现国际结节性硬化症登记研究（TOSCA）的基线和随访数据，目的在于提供TSC患者伴有肾血管平滑肌脂肪瘤的详细临床特征。 结果 入组患者的基线显示，51.8%的患者出现肾血管平滑肌脂肪瘤，女性患者发生率更高（57.8% vs. 42.2%）。中位诊断年龄是12岁。与TSC1突变相比，TSC2突变患者的血管肌脂肪瘤的患病率更高（59.2% vs. 33.3%，P<0.01）。共1031例患者伴有血管平滑肌脂肪瘤，其中88.4%的患者出现多发性病变，83.9%的患者出现双侧病变，34.3%的患者血管肌脂肪瘤的>3cm。大多数患者无症状（82%）。常见的血管平滑肌脂肪瘤相关的症状包括出血、疼痛、血压升高和肾功能损伤。栓塞和mTOR抑制剂是两种最常见的治疗方式。 结论 TOSCA 登记研究强调了TSC患者的肾血管平滑肌脂肪瘤的负荷，肾脏表现最初是无症状，并受性别和基因型的影响。此外，少数年轻患者的血管平滑肌脂肪瘤出现显著的问题，表明应在婴儿期或最初诊断时就应开始监测。 个人评述：结合中山一院在肾错构瘤的相关诊治经验，评述如下： ① TSC-AML患者年龄分布虽然以中青年为主，但是婴幼儿即可出现，提示对于肾错构瘤的观察随访时间应当在诊断TSC后进行即刻的纳入终生随访进程。 ② TSC为涉及全身多器官的遗传性疾病，患者就诊的科室可以是神经内科、呼吸科、儿科、妇产科、泌尿外科等。各个学科之间应联动合作，建立MDT诊治及联动转诊的理念及模式。 ③ 目前对于TSC-AML的诊治仍欠规范，专科医生宣传及患者科普宣传具有同等的重要性及急迫性。 TSC相关RCC研究进展 2. Renal cell carcinoma in tuberous sclerosis complex. Yang P,et al. Am J Surg Pathol. 2014 Jul;38(7):895-909. IF: 3.23 简评人：中南大学湘雅医院 泌尿外科 蔡燚 博士 摘要：2-4%的结节性硬化症（TSC）患者可检出肾细胞癌（RCC）。既往的研究已经注意到这类肾细胞癌的多样化的组织学表现，但尚未完全阐明此类肾细胞癌大体形态和分子特征。我们从19例TSC患者中收集了46份肾上皮肿瘤组织标本，通过分析其临床、病理和分子特征，我们将这46份肿瘤分为3组。最大的亚组（n=24）具有独特的病理形态、免疫学和分子特征，包括明显的乳头状结构和琥珀酸脱氢酶亚基B（SDHB）表达缺失，我们将其定义为“TSC相关乳头状RCC（TSC-PRCC）”。第二亚组（n=15）在病理形态上类似于混合性嗜酸细胞肿瘤/嫌色细胞肿瘤（HOCT）。另外，还有7份肾上皮肿瘤归为不可分类亚组。TSC-PRCC亚组具有明显的乳头状结构，伴有线状嗜酸性细胞质的透明细胞排列，偶尔出现更突出的、聚集的嗜酸细胞球。所有24份TSC-PRCC（100%）组织核仁均符合国际泌尿病理学会（ISUP）评分2级或3级，主要位于细胞核基底部。其中17份TSC-PRCC肿瘤细胞中碳酸酐IX（100%）、CK7（94%）、波形蛋白（88%）和CD10（83%）强阳性表达，而SDHB、TFE3和AMACR均为阴性。在2个肿瘤中发现了7号和17号染色体扩增，但是没有检测到3染色体短臂缺失和TFE3基因易位。在此研究中，我们报告了系列在TSC相关上皮肿瘤，并发现其特有的病理形态类型，这有助于加深我们对TSC相关肾细胞癌病理形态谱的认识。 简评：结节性硬化症（TSC）本身就是罕少见病，而肾细胞癌（RCC）在结节性硬化症患者中的检出率仅为2~4%，因此既往对于结节性硬化症相关肾细胞癌（TSC-RCC）的病理特征知之甚少，本研究对来自美国、波兰及中国的多个中心收集的TSC-RCC组织标本进行深入分析。通过对TSC-RCC病理特征进行分析将其分为三个亚组，第一亚组由于其具有显著的乳头状结构，作者将其定义为TSC相关乳头状肾细胞癌（TSC-PRCC），TSC-PRCC是最常见的类型，其中有趣的是在该亚组中常伴随另一个常见的抑癌基因琥珀酸脱氢酶亚基B（SDHB）的缺失，这提示SDHB可能是TSC-PRCC发生发展中除外TSC1/TSC2基因突变外重要的驱动因素。另一较为常见的亚组在病理形态上兼具嗜酸细胞肿瘤和嫌色细胞肿瘤的特征，研究者将其归为混合性嗜酸细胞肿瘤/嫌色细胞肿瘤（HOCT），HOCT多在遗传性肾细胞癌综合征（BHD）和嗜酸细胞腺瘤病中检出，这提示TSC和BHD综合征这两种遗传性肾癌可能存在一定的相关性。另外，还有少部分（7份）TSC-RCC由于病理特征并不突出，因此将其归为未归类肾细胞癌。其中，值得我们注意的是，来自11号病人的4份肾细胞癌标本中，1份被归为TSC-PRCC，而另外3份归为未归类肾细胞癌，这提示即使是同一个病人来源的肾细胞癌也具有一定的异质性。此外，这篇文章也给我们一个老生常谈的提示，那就是对于罕见病的研究一定要多中心联合，该研究纳入了包括美国、波兰及中国多个中心的临床标本，我们更应该联合起来做一些对于罕见病患者真正有意义的研究。 3. Molecular Characterization and Putative Pathogenic Pathways of Tuberous Sclerosis Complex–Associated Renal Cell Carcinoma Park JH, et al. Transl Oncol. 2018 Aug;11(4):962-970. IF: 3.071 简评人：中南大学湘雅医院 泌尿外科 蔡燚 博士 摘要：结节性硬化症相关肾细胞癌（TSC-RCC）具有独特的临床和组织病理学特征，因此被认为是一种特殊亚型的肾细胞癌。TSC1或TSC2基因突变是导致结节性硬化症的原因。在本研究中，我们通过检测TSC-RCC中mTOR信号通路激活水平以进一步分析TSC-RCC分子病理特征。本研究纳入了两例TSC-RCC患者，一例31岁女性患者和一例8岁男性患者。通过免疫组化检测mTOR信号通路的激活水平。利用全外显子测序法检测两例TSC-RCC突变，并进一步分析其致病通路。利用纳米线技术计算平台分析基因表达的差异性。在两例TSC-RCC中均检出了TSC2种系突变和mTOR信号通路的激活。全外显子测序还发现了一些癌症相关基因的突变。在病例1中，发现了CHD8、CRISPLD1、EPB41L4A、GNA11、NOTCH3、PBRM1、PTPRU、RGS12、SETBP1、SMARCA4、STMN1和ZNRF3基因体细胞突变。在病例2中，发现了IWS1和TSC2基因的体细胞突变。通过生物信息学分析，研究者推测病例1肾细胞癌的发生可能与染色质重塑、G蛋白偶联受体、Notch信号、Wnt/β-连环蛋白、PP2A和微管动力信号通路相关，病例2的肾细胞癌的发生可能与mRNA加工和PI3K/AKT/mTOR信号通路密切相关。另外，两例TSC-RCC中ALK和CRLF2 mRNA表达上调，而CDH1、MAP3K1、RUNX1、SETBP1和TSC1 mRNA表达下调。我们研究展示TSC-RCC中mTOR信号通路的激活和分子病理特征，这将有助于我们进一步了解TSC-RCC的致病机制。 简评：这项来自韩国的研究通过对于两例TSC-RCC组织进行深入分析，给我们理解TSC-RCC的致病机制带来一些提示。这两例TSC-RCC均检出TSC2基因的种系突变和mTOR信号通路的显著激活，但是在体细胞突变的检出方面却大相径庭，在病例1中，发现了CHD8、CRISPLD1、EPB41L4A、GNA11、NOTCH3、PBRM1、PTPRU、RGS12、SETBP1、SMARCA4、STMN1和ZNRF3基因体细胞突变，这些体细胞突变与染色质重塑、G蛋白偶联受体、Notch信号、Wnt/β-连环蛋白、PP2A和微管动力信号通路相关。在病例2中，发现了IWS1和TSC2基因的体细胞突变。有趣的是病例2中除外TSC2基因种系突变（TSC2 c.2548+2 T＞G）外，同时还检出TSC2基因体细胞突变（TSC2 c.1372C＞T）。此外，同时两例TSC-RCC中均检出TSC1 mRNA表达下调，这提示TSC1/TSC2复合体可能存在某种相互调节的机制。这项研究给我们的提示是对罕见病，即使是少量的病例数，通过详细和深入的研究分析，同样能够做出有价值的临床研究。 4. Tuberous Sclerosis–associated Renal Cell Carcinoma -- A Clinicopathologic Study of 57 Separate Carcinomas in 18 Patients Guo J, et al. Am J Surg Pathol. 2014 Nov;38(11):1457-67. IF: 3.23 简评人：中南大学湘雅医院 泌尿外科 蔡燚 博士 摘要：结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是多器官系统发生肿瘤。尽管肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）在TSC中很常见，但肾细胞癌（RCC）却罕有报道。本研究对13例女性和5例男性TSC患者的57份肾细胞癌（RCC）进行了回顾性分析。手术时年龄为7-65岁（平均42岁）。9名患者（50%）有多发同步和/或异时的RCC（范围：2-20个RCC），5名患者（28%）有双侧RCC。17例患者（94%）经组织学证实合并肾AML，其中15例（88%）合并多发性AML，9例（50%）合并AML伴有上皮样囊肿。15名患者的临床随访信息显示：在初次手术后的6-198个月（平均52个月） 均无远处转移性证据。57份RCC表现出3种不同的形态：（1）17份RCC（30%）的特征类似于“肾血管肌腺瘤”或“伴平滑肌间质的RCC”；（2）34份RCC（59%）特征类似于肾嫌色细胞癌；（3）6份RCC（11%）表现出颗粒状嗜酸性囊性病理形态。不同的组织学变化也普遍存在于肾实质，包括了囊肿或由上皮细胞排列的肾小管且具有突出的嗜酸性细胞质和核仁。免疫组化显示，所有的TSC-RCC中PAX8强阳性表达，而HMB45阴性表达。与散发性RCC相比，TSC-RCC具有独特的临床病理特征，包括女性为主、诊断年龄更年轻、多样性、与AML相关、3种复发性组织学形态和无症状的临床特征。对RCC形态学和临床病理谱的了解将使外科病理学医生更好地识别临床TSC患者。 简评：本研究一共纳入了来自18例TSC患者中共57份肾细胞癌组织标本进行了回顾性分析，与散发性肾细胞癌相比，TSC-RCC患者发病年龄更加年轻，女性为主，且具有双侧多发的特点，但是在随访期间没有1例患者发生远处转移。本研究同样将57份TSC-RCC分为3个亚组，分别为肾血管肌腺瘤样组、肾嫌色细胞癌样组和嗜酸性/囊性样组，与Am J Surg Pathol. 2014 Jul;38(7):895-909.的研究发现有相似之处。值得我们注意的是，17例患者（94%）经组织学证实合并肾AML，其中15例（88%）合并多发性AML，9例（50%）合并AML伴有上皮样囊肿。此外，本研究发现肾血管肌腺瘤样组TSC-RCC同样具有肾血管平滑肌脂肪瘤的病理特征。这也提示我们在诊断TSC-AML的时候，除了要警惕上皮样血管平滑肌脂肪瘤（TCS-EAML）的可能性外，我们还应该考虑是否同时伴随TSC-RCC的可能性。 5. Are Sporadic Eosinophilic Solid and Cystic Renal Cell Carcinomas Characterized by Somatic Tuberous Sclerosis Gene Mutations Parilla M, et al. Am J Surg Pathol. 2018 Jul;42(7):911-917. IF: 3.23 简评人：复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 王江宜 博士 摘要：嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（ESC RCC）是一种罕见、独特的肿瘤类型，尚未列入WHO肾肿瘤分类。近来，在结节性硬化症（TSC）患者中发现的RCC被分为3种形态：伴管状乳头状结构和平滑肌间质分隔的RCC、嫌色细胞样RCC和嗜酸性小细胞型RCC。其中，第三种类型约占TSC相关RCC的11%，在组织学上与ESC RCC相同。散发性ESC RCC的细胞遗传学特征已有相关研究，但其完整的分子基础尚待阐明。我们采用二代测序方法检测了2例无TSC临床特征的散发性ESC-RCC患者，发现其存在TSC2基因的致病性体细胞突变，而未见其他RCC相关基因的改变，提示TSC2基因体细胞突变可能是散发性ESC RCC的特征之一。 简评：ESC RCC作为WHO肾肿瘤分类中“未分类肾细胞癌”之一，是一种罕见的肾癌病理类型。临床上既可散发出现，又可作为TSC相关肾细胞癌的一种。散发性和TSC相关的ESC RCC 在临床表现、病理特点上（形态和免疫组化）均非常相似，二者均好发于女性，相对“惰性”，一般不伴有远处转移。免疫组化特点（PAX8和CK20阳性）是目前临床上诊断散发性ESC RCC的重要依据，然而有研究分析了10例符合免疫组化诊断标准的散发性ESC RCC患者，发现其中4例为男性，且1例出现了远处转移（Am J Surg Pathol.2017;41:1299–1308.）。作者提出由于CK20等marker的特异性问题及形态学判断的主观性，目前采用的形态+组化的病理诊断标准可能造成ESC RCC诊断过程中出现假阳性和假阴性，临床上需要更为特异和客观的诊断方法来准确鉴别散发性ESC RCC。本研究在此背景下检测了2例散发性ESC RCC组织的基因组学特征，发现二者均存在TSC2双等位基因变异，尽管样本量较少，但为我们通过肿瘤组织遗传学变异辅助诊断ESC RCC提供了很好的思路。未来若有大样本研究证实该结论，遗传学特点+肿瘤形态+组化将为散发性ESC RCC提供更为客观准确的依据，成为ESC RCC新的诊断标准。 6. A family case with germline TSC1 and mtDNA mutations developing bilateral eosinophilic chromophobe renal cell carcinomas without other typical phenotype of tuberous sclerosis Sakamoto H , et al. J Clin Pathol. 2018 Oct;71(10):936-943. IF: 2.346 简评人：复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 王江宜 博士 摘要：目的 以包含一对母子患者的家系为对象，研究无其他临床表现的多发嗜酸性嫌色细胞癌（chRCCs）的遗传学改变。方法 采用全外显子测序法对患者的胚系DNA和双侧肾细胞癌组织DNA进行遗传分析。对于亲代患者中检出的胚系改变基因，同时在子代的胚系组织和chRCCs组织中验证是否存在同样改变。结果 我们在亲代中检出了几种胚系基因突变。其中，TSC1和线粒体DNA突变同时在子代中被检出。对于双侧chRCCs组织中的体细胞基因变异，我们并未发现常见的相关候选基因。结论 这是首个仅有双侧嗜酸性chRCCs表现的非典型TSC家系的全外显子测序研究。结果表明胚系TSC1突变和线粒体DNA基因突变可能与chRCCs的发展有关。 同样地，对于临床上仅存在双侧肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）的患者，是否应该进行TSC基因的筛查也尚无证据。笔者所在团队对仅存在双侧肾脏AML的患者行TSC1/2基因检测，发现部分患者携带TSC1/2胚系突变，且年轻患者突变比例更高。因此，对于无TSC相关症状的双侧肾脏AML患者，我们同样建议进行基因检测，以排除TSC的可能。 7. Exceptional response to everolimus in a novel tuberous sclerosis complex-2 mutation–associated metastatic renal-cell carcinoma Alsidawi S and Kasi PM, Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2018 Apr 2;4(2). IF: 无 简评人：复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 王江宜 博士 摘要：依维莫司作为mTOR通路的口服抑制剂，目前已被批准用于治疗酪氨酸激酶抑制剂初始治疗失败后的晚期肾细胞癌（RCC）。结节性硬化症（TSC）患者也可通过mTOR信号通路失调介导RCC的发展。然而，对于TSC相关RCC患者，mTOR抑制剂的疗效和持续缓解时间尚不清楚。在此，我们描述了一例TSC2相关的转移性RCC患者，其突变为H1620R和Y1650C，依维莫司一线治疗效果超出预期，且患者持续从mTOR抑制剂治疗中获益（已治疗2年）。此外，根据以往研究，位于外显子37的H1620R错义突变是致病的。进一步研究mTOR抑制剂长期有效的RCC患者的体细胞变异将有助于对这些患者进行个体化治疗。本研究同时也强调了基于患者基因组学特征的靶向治疗在临床实践中的价值。  本期简评特别感谢以下参与者： 中山大学附属第一医院泌尿外科 陈羽 教授 中南大学湘雅医院泌尿外科 蔡燚 博士 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 王江宜 博士 诺华肿瘤医学部 虞加翠女士 |
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