 北京健康促进会于2021年5月15日，全球结节性硬化症(TSC)关爱日，举办了TSC专题研讨会。会议邀请了复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授和中国医科大学附属第一医院高兴华教授担任会议主席，复旦大学附属肿瘤医院施国海教授、中国医科大学附属第一医院徐学刚教授分别就TSC和结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)的概念、诊疗进行了分享，并就相关问题进行了讨论。 复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授开场致辞：结节性硬化症，简称TSC，是一种以全身多器官错构瘤病变为主的常染色体显性遗传疾病，几乎累及全身所有的器官和系统，威胁患者生命的同时也给患者带来了较大的经济负担，影响患者生活质量。几乎所有TSC患者都有皮肤损害，通常出生时即可出现，皮肤科医生需要对TSC的特殊皮肤表现有所了解，并引起足够的关注，积极参与诊疗，多学科合作，综合治疗。  中国医科大学附属第一医院高兴华教授开场致辞：结节性硬化症从被报道至今，已有一百多年的历史，过去几乎没有太好的治疗手段，尤其是皮肤科，随着分子生物学和药学的巨大进步，TSC早期的治疗干预有了新的革命性变化。通过对新知识的学习和掌握，为TSC的管理带了新的契机。TSC是一种累及多器官系统的疾病，儿童出生后不久即可出现皮肤表现，然而皮肤科医生对其他器官系统受累的情况了解不够充分，因此多学科的交叉融合，互相探讨，共同管理，非常有必要。  关爱TSC，关注TSC-AML疾病概述 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 施国海 · 关爱结节性硬化症(TSC) TSC是一种以全身多器官错构瘤病变为特征的常染色体显性遗传性疾病，是一种正在被认识和发展的疾病。1835年面部血管纤维瘤图片首次出现在皮肤病图谱中；1880年首次提出“结节性硬化”的概念；1908年提出首个TSC诊断标准；1933年明确TSC是常染色体显性遗传性疾病；1988年确立新诊断标准；1993年和1997年分别确定TSC2和TSC1基因位点；1998年确立改良Gomez诊断标准；2012年出台国际TSC专家共识。  TSC新生儿发病率1/6000～1/10000，所有人种均可发病。主要致病基因为TSC1和TSC2。约2/3为散发的TSC基因突变，约1/3有家族遗传史，如父母之一诊断为TSC，其子女患病概率为50%。TSC2突变较TSC1突变更为常见，导致更为严重的临床表现。TSC1或TSC2发生致病性突变，TSC1/TSC2二聚体不再抑制mTOR，后者信号通路过度激活，细胞过度增殖，血管生成，全身多发性良性肿瘤。  TSC临床表现可见于患者一生的不同时间点。通过产前诊断可以发现胎儿心脏横纹肌瘤(33%～48%)。幼儿期常见癫痫(90%)、认知障碍(50%)以及视网膜错构瘤(40%～50%)。皮肤表现(90%)贯穿幼儿期末、儿童-青少年期和整个成人期。青少年期之后则常见肾(80%)或肝血管平滑肌瘤，女性可见淋巴管肌瘤病(40%)。TSC表床表现多样，个体化差异大。  TSC的临床诊断和基因诊断均可作为独立的诊断标准，确诊TSC疾病。患者基因突变检测阴性不能用以排除TSC诊断，需要结合临床诊断。TSC全身多器官病变，需要多学科合作。TSC终身治疗，需要长期管理。家族遗传学筛查和产前干预可降低发病率和提高诊断率，并有助于早期预防。 TOSCA是一项国际多中心疾病登记研究，用于对TSC临床表现、治疗方法和临床结局进行评估。TOSCA也是目前最大的有关TSC疾病自然病程的登记研究，详细描述了TSC相关的临床表现，有助于推动TSC的管理和监测。 · 关注结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML) TSC-AML是TSC患者最常见的肾脏病变，其患病率随年龄增加而增加，且较散发型AML更具侵袭性，出血、肾功能不全、慢性肾病风险高。肾脏疾病是TSC死亡的主要原因。2012年国际TSC共识推荐TSC患者1～3年进行1次影像学检查，监测TSC-AML的进展。每年至少1次血压和肾功能评估。TSC-AML>3cm为治疗起始的阈值。  TSC-AML需要与其他肾脏疾病鉴别区分，如多囊性肾病和肾细胞癌。治疗目标为缩瘤，减轻肿瘤负荷，预防急性事件，如出血以及保护肾功能。主要治疗方法：TSC-AML<3cm无明显不适症状的未成年患者首选观察；急性出血或不能耐受手术的患者可选择性动脉栓塞治疗，但肾功能受损风险增加；TSC-AML多为双侧、多发病灶，手术治疗存在局限性，应尽量避免肾切除手术；药物治疗，mTOR抑制剂飞尼妥是全球和中国唯一获批治疗TSC-AML的靶向治疗药物，通过抑制mTOR靶点，阻断TSC1/2失活所引起的下游mTOR信号通路过度激活，抑制细胞生长与增殖，抑制血管生成。mTOR抑制剂治疗和延缓TSC-AML进展，对因治疗，全身有效。 共识推荐无急性出血，TSC-AML>=3cm的患者一线选择mTOR抑制剂治疗。  由表及里，关注结节性硬化症 中国医科大学附属第一医院皮肤科 徐学刚 某些皮肤表现不止于皮肤病，很可能是系统系疾病，如TSC的皮肤表现。  TSC是一种累及全身多个器官的疾病，累及内脏器官可表现为血管平滑肌脂肪瘤、脾脏错构瘤、淋巴管肌瘤病、心脏横纹肌瘤；累及中枢和眼可表现为多发性视网膜错构瘤、视网膜色素斑、皮质发育不良、室管膜下结节；累及口腔可表现为牙釉质点状凹陷和口腔纤维瘤。  TSC临床诊断标准为主要特征(11)+次要特征(6)：2个主要特征或1个主要特征加2个或以上次要特征即可诊断TSC。皮肤表现主要特征和次要特征对于TSC的早期诊断非常重要。  色素减退斑见于90%的患者，且随着年龄增长而愈发明显，个数大于等于3个，直径大于等于5mm，常为柳叶状。 面部血管纤维瘤，见于75%的患者，常出现于3～10岁。最初为针头大小的粉红色或淡棕色丘疹，呈蝶状分布于面颊及鼻翼两侧，随年龄增长，面部血管纤维瘤逐渐变大，增多，有时可延伸至颏下颈部。 头部纤维斑块也是TSC皮肤表现的主要特征，见于40%的患者，发病年龄较早，出生时即可有表现，常累及前额、眼睑、面颊及头皮。暗红色斑块，质地软或较硬，表面皮肤纹理加深。 趾(指)甲纤维瘤见于15%～20%的患者，常在青春期或其后出现，趾甲比指甲更常受累，常为多发，出现在甲沟或甲下的光滑坚硬的乳头状纤维瘤。 鲨鱼皮斑见于20%～30%的患者，多发于腰骶部。边缘不规则，局部增厚，稍微高于皮面，随年龄逐渐长大，呈灰绿色或浅棕色。 “斑斓”皮损是皮肤表现的次要特征，发病率不等，平均58%。表现为全身散在的直径为1～3mm的色素减退性丘疹。 皮肤病变建议每年至少进行1次常规检查。多个临床试验表明系统性应用口服mTOR抑制剂能够改善TSC皮肤病变，尤其是皮肤血管纤维瘤。前瞻性安慰剂对照的EXIST-2研究显示，依维莫司治疗6个月和4年分别有26%和68.2%的患者皮肤病变得到缓解。 肾脏疾病是成年TSC患者首要死因。因此发现TSC皮肤病变的患者，应积极进行肾脏影像学检查，以诊断患者是否伴有TSC-AML。如果已经患有TSC，需要进行遗传咨询，产前检查，从而预防下一代罹患TSC；对于已经有皮肤表现的TSC患者，应积极监测内脏表现，阻止内脏表现的发生；对于已经存在内脏表现的患者，可以使用药物干预，进行有效治疗。 讨论环节 讨论一：TSC和TSC-AML疾病诊治过程中泌尿外科和皮肤科的合作至关重要，科室合作的具体方式有哪些经验可以分享？ 施国海教授：TSC可以有全身多器官的不同表现，其中皮肤表现多种多样，是患者就诊的主要原因，也是门诊医生发现疾病最为直观的表现。通过面部特征追踪内脏病变，从而认识疾病，发现疾病，给予针对性的治疗。复旦大学附属肿瘤医院和华山医院皮肤科较早开始了该病的合作诊断，通过与皮肤科医生的合作，我们可以及早发现疾病，同时对TSC患者进行终身管理，定期复查，减少患者肾脏疾病造成的出血以及肾功能损伤。TSC需要多学科的参与，皮肤科和泌尿外科应联手对TSC进行诊治。 徐学刚教授：对于TSC患者来说，由于皮肤表现出现较早，给了患者早期诊断的机会。而肾血管平滑肌脂肪瘤是引起死亡的首要原因，因此需要皮肤科和泌尿外科的协同合作，多学科会诊制度是TSC诊疗的关键。皮肤科医生临床上诊断TSC之后，完善皮肤科检查和相关治疗的同时，可以请泌尿外科会诊，进一步完善相关检查，从而制定更完善的诊疗计划。在多学科会诊机制下，长期随访，定期体检，延长患者的生存寿命，提高患者的生活质量，使患者得到最大的受益。 讨论二：对于有意愿从事TSC临床工作或科学研究的医生，有哪些建议可以给到他们？ 施国海教授：TSC是一种罕见疾病，在中国约有10万患者，是目前第一个基因机制较为明确的单基因突变造成的全身性疾病。这样一种基因导致的遗传性的肾脏疾病为我们了解遗传性肾癌开了一扇门。通过对TSC的认识，我们加深了对遗传性肾癌的了解，同时对遗传性肾癌的治疗也有了更深入的认识。目前仍有15%的TSC患者无法检测出基因异常，可能与基因的突变位点分布较散，没有明确的热点区域有关。随着基因检测手段的发展，将来可能发现更多的突变位点，让我们更为精准的认识TSC成为可能。因此，对于有意愿从事TSC临床工作或科学研究的医生，建议可以从基因诊治入手进行研究。TSC在不同年龄段、不同人群中的表现差别较大，基因位点与临床症状以及发病年龄是否有关？是否能进一步指导临床治疗？以上问题都值得临床医生和科研人员的深究。 徐学刚教授：对于有意愿从事TSC诊疗的临床医生，建议系统学习相关的理论知识和最新研究进展，紧跟疾病发展，关注文献学习，更好的服务于患者。此外，需要与患者建立密切的联系，充分的沟通，发现他们面临的实际问题，给予他们相应的帮助，使TSC规范化诊疗得到全面的、有效的开展和执行。 高兴华教授和叶定伟教授最后总结，首先，TSC皮肤表现外在且直观，根据临床表现，结合基因学检查即可明确诊断。其次，由于TSC是一种系统性疾病，只看表面是不够的，随着时间的进展，需要考虑到TSC对其他脏器的影响。通过由表及里，由里及表，相互结合的过程，对TSC有了更全面的认识，临床实践中多学科诊疗模式的建立，整体了解患者病情，制定合理的长期管理方案，从而给患者带来福音。本次会议由皮肤科专家和泌尿外科专家共同参与，对TSC/TSC-AML综合治疗的多学科协作方面有着强大的推动作用。 MCC号AFI21052261有效期2022-05-24，资料过期，视同作废。 编辑 | 小瓜 |
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