 组长寄语 ---中国TSC-AML协作组 组长 叶定伟 一、流行病学与诊断篇 1、TuberOus SClerosis registry to increase disease Awareness (TOSCA) - baseline data on 2093 patients； Orphanet J Rare Dis. 2017 Jan 5;12(1):2； IF: 3.507 摘要： 背景：结节性硬化症（TSC）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。由于临床表现的复杂性，对TSC的理解仍然存在许多差距。为了提高疾病认知，结节性硬化症登记机构 （TOSCA）发起一项国际性疾病登记研究，提供TOSCA队列的基线数据，旨在解决TSC自然史和管理的空白。 方法： 任何年龄被诊断为TSC的的患者，在过去12个月内都有TSC的随访记录；或新诊断的患者。该登记研究“核心”部分是记录每位患者的详细背景信息，包括：疾病表现，干预措施和基线收集的结果，并且每年更新一次。登记研究还记录了与TSC特定功能有关的其他数据。 结果：截止2014年9月30日，共入选2093名患者，来源于31个国家的170个中心。入选患者的中位年龄为13岁（范围0-71岁），诊断TSC为1岁（范围，0-69岁）。TSC主要表现的发生率包括：皮质块（82.2％），室管膜下结节（78.2％），室管膜下巨细胞星形细胞瘤（24.4％），肾血管平滑肌脂肪瘤（47.2％），淋巴管平滑肌瘤病（6.9％），心脏横纹肌瘤（34.3％ ％），面部血管纤维瘤（57.3％），前额斑块（14.1％），≥3处低色素斑（66.8％）和斑丘疹斑块（27.4％）。癫痫患者1748例（83.5％），其中1372例诊断时间为≤2岁（78％）。智力残疾的患者451名（54.9％）。TSC相关神经精神病（TAND ）诊断滞后，30～50%的患者未评估。 结论：TOSCA是TSC迄今为止最大的临床病例系列。它提供详细的疾病描述，增加了对各种TSC表现的认知。这里报告的TSC不同特征的比率反映了年龄范围和转诊模式的诊所为患者提供了队列。TAND和LAM的文档很差。国际TSC评估和治疗指南的广泛采用，包括使用TAND检查表，可以改善监测。该登记研究为TSC治疗适应症、时机和监测提供了宝贵的见解。 简评： 本文的亮点是日本和中国参与了这项大规模的登记研究，北京儿童医院列入作者目录。而且还详细分析TSC的不同表现类型和年龄段的占比。跟泌尿科非常相关的内容是：该研究中47.2 %的TSC患者（987例）诊断为肾血管平滑肌脂肪瘤（AML），(中位年龄13.0岁；范围0–67 ) 。大部分AML( 946例) 在招募前被诊断，其中792例在评估时没有任何体征和症状。793例( 83.8 % )有双侧AML，829例( 87.6 % )有多发性病变，329例( 34.8 % )的AML直径> 3 cm，396例( 41.9 % )同时有多发性和双侧AML。274例( 27.8 % )AML患者接受治疗。最常见的治疗方式是栓塞( 46 % )，其次是mTOR抑制剂( 40.1 % )。研究发现了55名年龄< 18岁的患者需要干预治疗AML。 治疗TSC-AML主要目的是预防出血和保护肾功能。2012年国际TSC委员会推荐 mTOR抑制剂作为治疗TSC-AML的一线治疗方案。但是目前临床治疗的个体化预测、用药维持时间和剂量等方面都存在很多疑问，急切需要协作组的同道通力合作，共同开展相关的临床研究工作。而且目前缺乏国人的TSC-AML的发病率数据，数据的收集是一项任重道远之事，需要协作组的成员共同努力和。同时，由于TSC疾病临床表现多样，大家对其认识存在不足，需要提高对各地的医生诊疗水平。其次患者的生活质量也值得大家多多关注。 ( 复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 施国海教授 ) 2、Imaging of tuberous sclerosis complex: a pictorial review； Radiol Bras. 2017 Jan-Feb;50(1):48-54；IF:无 文章解读： 结节性硬化症（TSC）是一种临床少见的常染色体显性遗传病，常累及多个脏器及组织。影像学在TSC的评估中具有重要作用，不仅限于诊断，同时也有助于全面评估病灶全身累及范围和程度。本文作者介绍了颅内、肺、肾脏等TSC常见全身损害部位的影像学表现，旨在帮助临床和影像医生更好地理解TSC中与病灶位置相关的行为表型特点，同时也有助于治疗方案的制定。 TSC常见器官、组织损害影像学特征主要为：1、神经系统损害：主要包括皮质结节（界限清楚的T1低、T2高信号）、室管膜下结节（T1中等、T2等或高信号）、室管膜下巨细胞性形细胞瘤（T1等或低、T2等或高信号）和脑白质异常（表浅型呈T1低、T2高信号；RMLs呈T1等或高、T2高信号；囊样室管膜下巨细胞性形细胞瘤与脑脊液信号相似，界限清楚）的影像学特征。2、肺部损害：主要包括淋巴管肌瘤病（全肺均匀分布的弥漫、界限清楚的薄壁肺囊泡）、多灶性微小结节样肺细胞增生（CT呈多个非钙化高密度肺结节或随机弥散分布的0.2-1cm的不透明毛玻璃状结节）。3、心脏损害：主要通过心脏超声评估，CT和MRI可提供额外信息以辅助评估肿瘤大小和程度，尤其是老年人或因骨、肺等的干扰导致心脏超声图片质量差的患者。4、肾脏损害：主要包括血管平滑肌脂肪瘤（CT表现为平扫下衰减<-20 HU；MRI呈现与脂肪相近的同等密度脂肪成分，T1信号稍高于肾实质，T2呈均匀高信号）和肾细胞癌（透明细胞癌MRI呈T1低或等信号，T2等或高信号；乳头状细胞癌MRI呈T2低信号伴少量血供和均匀强化）。5、其它器官、组织损害：包括皮肤、腹部器官、骨异常、视网膜病变等。 国际TSC共识推荐的诊断标准中，11项主要特征中有7项需要借助影像学检查确定，而6项次要特征中有2项需要影像学检查确定。由于TSC涉及全身多个器官、组织，如何选择合适的影像学手段显得尤为重要。根据以上本文作者总结的TSC常见器官、组织损害的影像学特征，临床上可根据TSC不同的临床表现选择相关影像学检查协助诊断。 在所有TSC患者中，约80%的患者合并肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）。TSC-RAML通常是多发、双侧和无症状，但最终可出现不可逆的肾损害和/或出血，且相较于散发性AML更容易发生出血、肾功能损害和进展等。因此TSC患者肾脏损害的影像学评估对于疾病的诊断和治疗以及治疗期间的随访至关重要。但由于该类疾病发病率低，国内尚缺乏对该类疾病的认识。尽管近期发布的TSC-RAML诊治专家共识在一定程度上填补了这项空白，但目前仍缺乏针对TSC-RAML诊断和治疗等疾病管理方面的影像学共识。 TSC-RAML的影像学表现较为复杂，且可能涉及除肾以外的多个器官、组织，这时需要泌尿科等专科影像学医生负责评估，若由非专科影像学医生报告，应尽可能详细的报告评估结果。因此，TSC-RAML的影像学评估（尤其是治疗和随访期间）应该在影像专科医生和泌尿科等专科医生之间的合作下进行。临床医生在开具检查项目时应说明进行CT或MRI等检查的原因。例如，进行CT或MRI检查的原因是患者表现为疼痛、血尿等，此时检查目的为寻找出血原因。若CT或MRI为常规复查，其主要目的为疗效评价（接受治疗的患者）或评估疾病进程（未接受治疗的患者）。因此多学科团队可能是管理该类疾病的最好模式，并在多学科团队模式下总结经验，最终达成影像学评价共识。 （ 四川大学华西医院泌尿外科 曾浩教授 ） 二、药物治疗篇 1、Recent Advances and Challenges of mTOR Inhibitors Use in the Treatment of Patients with Tuberous Sclerosis Complex; Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:9820181.; IF: 4.593 解读： 本文回顾了TSC这一罕见病的发病率，新生儿期1：6000，该疾病的发病率随年龄减低，6岁以内 1：14000，12岁 1：19000，18岁时 1：24000。一般心脏和皮肤表现最早被发现。TSC的诊断主要依据“11+6”标准，TSC1/2基因的致病性突变可作为充分证据诊断该疾病。本文详尽阐述了mTOR-TSC信号通路的调控机制，并说明了TSC1/2突变导致该疾病发生的致病机制，值得大家细细品味，在今后的研究中，我们除了关注TSC1基因的突变情况外，更应该深入分析其下游几个关键位点的变化，包括AKT，RHEB，FKBP12等，可能有助于研发出有效的治疗办法。 文章的重点还是在于详细回顾了mTOR抑制剂在该疾病治疗中的应用，主要分为三个部分： 1.对于雷帕霉素及其类似物的药物结构及药理知识进行了详细的介绍，可以了解到雷帕霉素及其类似物在分子结构上的主要区别在C40这一区域的差异，而其核心部分的分子结构完全相同，而正是由于C40区域的一点儿差别决定了几个药物不同的半衰期、生物活性及适用范围等。表1和表2对四个药物的区别进行了横向的比较，有助于读者了解药物治疗的异同，也对合理使用药物提供了依据。 2.介绍了目前可应用于TSC治疗的两个药物西罗莫司和依维莫司，西罗莫司最早于2006年用于治疗5例SEGA患者，而针对TSC-AML的临床研究开始于2008年，该研究纳入了25例患者，起始剂量为西罗莫司0.25mg/m2,持续提高剂量直到血药浓度维持在10-15ng/ml，结果显示经过12个月治疗，肿瘤体积较基线值缩小53%，但需要注意的是在24个月时肿瘤体积恢复到基线水平的86%。在另外一项16例患者的的研究中，80%的患者在西罗莫司治疗1年后体积缩小超过50%，但停药后肿瘤会重新增大，24个月时仍有40%的患者获得PR。主要不良反应包括：呼吸道感染、腹泻、口腔黏膜炎、蛋白尿等。依维莫司是大家更为熟悉的TSC治疗药物，也是唯一具有适应症的药物，该药最早在2010年报道了治疗SEGA的临床研究结果，随后进行的EXIST-1和EXIST-2研究大家都比较熟悉，效果非常显著。 3.对mTOR抑制剂在TSC治疗中存在问题和展望进行了描述。尽管这些药物在治疗期间出现了一些不良反应，但相比于肿瘤患者和肾移植患者，其发生率和严重程度明显减低，主要是因为这类患者只用这一类药物，而肿瘤和肾移植患者会联合其他治疗。而对于TSC的治疗，我们更看重最低有效剂量，而对于肿瘤患者，我们强调的是最大可耐受剂量。感染是这类药物应用中被大家最关注的不良反应，尤其是肺部感染，但多项研究显示其发生率只有10-20%，多为轻中度，很少因感染而停药。关于药物的选择，目前还没有西罗莫司与依维莫司的头对头研究，但基于临床试验的结果和良好的安全性，作者更倾向于选择依维莫司进行TSC合并LAM和AML的系统治疗，但存在减量、停药的风险。而西罗莫司似乎对TSC合并的皮肤病变有更好的控制，这需要进一步的研究证实。 本篇文章对TSC及其药物治疗进行了非常详实的回顾，阅读之后确实在许多方面收获颇丰，尤其是发病机制、药物作用机制以及西罗莫司的临床应用方面都有不少的收获，也为我们今后的研究工作提出了一些方向性的建议，确实是一篇值得细细品味的综述。当然，由于作者是小儿神经内科医生，所以其内容更加偏重小儿患者和神经系统问题，对于TSC相关AML的描述甚少，同时，在药物治疗方面更多的回顾了既往的几个著名研究，而缺乏真实世界的一些数据，这些是这篇文章的不足之处。 当前，已经有越来越多的中心开展了TSC-AML的药物治疗研究，对于真实世界的数据上缺乏回顾性的总结；另外，以血药浓度检测为依据的个体化治疗还需要不断地完善。而对于西罗莫司与依维莫司在疗效与安全性方面的对比观察，也需要我们的进一步探索。TSC是一个伴随患者一生的疾病，如何将不同专科的治疗进行有效的整合和衔接，如何实现患者的全程管理与治疗则是一个更加意义深远课题。 ( 北京301医院 泌尿外科 郭刚教授 ) 2、Management of everolimus-associated adverse events in patients with tuberous sclerosis complex: a practical guide；Orphanet J Rare Dis. 2017 Feb 15;12(1):35.； IF: 3.507 解读： 这是一篇关于依维莫司治疗TSC相关不良反应处理的指导性文章，主要针对那些既往缺乏依维莫司用药经验的临床医生，是一篇关于不良反应管理的实用指南。文章先对TSC疾病基础知识以及药物治疗进行了简要回顾，列举了EXIST1、2、3的研究数据，其中在EXIST3研究中报道联合应用1至3种抗癫痫药物的患者，其疗效显著提高，这一结果值得关注。 文章主体在于依维莫司的安全性与不良反应处理。EXIST1研究中，不良反应的发生率在依维莫司组和对照组分别是96%对90%，而在EXIST1和2研究中，大部分不良反应是1-2级，3-4级不良反应的发生率在EXIST1中是治疗组33%、对照组23%，两个临床研究中出现的不良反应列在表1中，没有出现治疗相关的死亡病例。文中还单独介绍了妇科相关不良反应主要是闭经（24.1%）和月经失调（17%），多为1-2级，不需要停药等处理，同时依维莫司不会影响月经初潮的时间。EXIST1研究中，依维莫司的应用不会影响18岁以下青少年及儿童的发育指数。EXIST2研究中，用药期间GFR保持稳定，治疗组肾脏相关不良反应的发生率低于对照组，没有患者出现错构瘤破裂出血。 在合理用药方面，依维莫司分为普通片剂和分散片两种剂型，各国不同。对于不能口服片剂的患者，依维莫司片剂可以在7分钟内溶解于30ml水中，方便服用，而分散片溶解更快。在临床研究中，依维莫司治疗TSC-AML的起始剂量为10mg/d，而剂量减低或暂时停药似乎并不影响治疗效果。临床实践中，许多医生采用5mg/d作为起始剂量，根据疗效及不良反应进行剂量增减，建议维持血药浓度在5-15ng/ml，有些患者在3ng/ml的血药浓度仍然看到效果，因此专家建议只要获得了好的疗效，药物增量并不是必须的。对于SEGS患者，建议其实用药剂量为4.5mg/m2/d，对于1-3岁患者可为7mg/m2/d。依维莫司没有批准用于儿童TSC-AML的治疗，但NHS发现其是有效的，该药在儿童非适应症患者中的应用可依据SEGA治疗的剂量。 依维莫司的用药前准备是一个我们容易忽视的问题，患者在服用依维莫司之前需要检查血常规、血生化等，注意肝肾功能和血糖，同时注意既往感染病史（肺炎、肝炎、HIV、结核等），因为药物的应用有导致病毒重新活化的风险。伴有LAM的患者需进行肺部CT、肺功能、换气功能检查。需要向患者告知依维莫司治疗期间可能出现的不良反应情况。育龄患者需要提醒其在用药期间避免怀孕。目前关于儿童使用依维莫司的报道甚少，西罗莫司的研究似乎药物治疗不会对儿童的生长发育带来影响，但因为存在发生高脂血症的顾虑，所以没有推荐依维莫司在儿童患者中的使用。 依维莫司常见的不良反应包括：胃炎、鼻咽炎、头痛、咳嗽、痤疮样皮肤改变、高胆固醇血症等，表1列出了EXIST1和EXIST2研究中发生率超过10%的不良反应，表2列出了不良反应的分级标准（CTCAE）。处理原则是对于1级不良反应不需要剂量调整，对于2-3级不良反应可以考虑减低剂量或者暂时停药，直到不良反应将为1级，一般建议停药3-14天。合理的减量和暂时停药有利于患者对依维莫司的长期使用。表3中详细说明了不同不良反应剂量调整的实施细则，大家可以参考。文章又分别详细说明了非感染性肺炎、免疫抑制引发的感染、胃炎、皮疹、代谢异常、血液学毒性、肾脏不良反应及蛋白尿等诊断及处理原则。 依维莫司是细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的底物，也是P-糖蛋白的抑制剂，因此，其血药浓度容易受到CYP3A5及P-糖蛋白相关产物的影响。表4列出了常见的可能与依维莫司出现相互作用的药物以及同时用药的注意事项。对于超过65岁的患者使用依维莫司，即使合并肾功能不全，也不需要进行剂量调整。对于合并肝功能不全的TSC-AML患者，需要依据Child-Pugh分级标准进行剂量调整。对于成年SEGA合并肝功能不全时同样需要剂量调整。不建议对小于18岁的SEGA合并肝功能不全患者使用依维莫司。表5列出了不同情况下剂量调整的的方法。 血药浓度监测是另外一个值得注意的问题，对于小于3岁的SEGA患者，药物治疗1周后应进行血药浓度检测，对于大于3岁的患者应该在用药2周后进行检测。药物浓度稳定后建议每6个月复查一次。对于TSC-AML患者的血药浓度个体化差异很大，EXIST2研究中峰值在7.63-9.37ng/ml之间。另一项研究中，患者接受5mg或者10mg剂量，起始血药浓度在4.57-13.1ng/ml之间。尽管差异很大，但对于需要调整剂量或者合用CYp3A5相关药物时，血药浓度监测还是必要的。依维莫司对于生育的影响也是一个重要问题，建议育龄女性患者避免受孕，作者建议停药超过2周后可结束避孕措施，男性不需要停药，如果受孕失败可以考虑停药。 综上所述，尽管依维莫司引起的不良反应轻度为主，可以通过减量、停药和对症处理得到缓解，但是我们还是应该认真掌握不良反应的处理原则，做好患者管理，使患者能够坚持用药从而得到更大的临床获益，对患者的早期教育至关重要。这是一篇非常经典的关于药物不良反应管理的指导性文章，文中的图表简明实用，非常适合临床医生和患者的学习。当前，越来越多的中心开始应用依维莫司治疗TSC，大家更多的关注了药物的疗效，而对于不良反应的管理关注不够。TSC患者往往需要长期用药，更好的管理有助于患者的持续用药和更好的临床效果。而更加优化的给药方案与疗效与安全性的相关性、不良反应与疗效的相关性等问题都需要进一步研究。 ( 北京301医院 泌尿外科 郭刚教授 ) 三、非药物治疗篇 1、Outcomes of angioembolization and nephrectomy for renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex: a real-world US national study；Curr Med Res Opin. 2017 May;33(5):821-827；IF: 2.757 摘要： 目的：根据美国国家健康数据库，分析结节性硬化症（TSC）相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）的临床治疗疗效。 方法：回顾性队列研究2000至2011年间分别接受肾栓塞或肾切除术（部分或全部）两组TSC患者，根据诊断代码，分别估计10个血管平滑肌脂肪瘤相关条件和50个栓塞或肾切除术相关条件的患病率分别为基线前和基线后，并以重复测量的方式对这些比率进行跨年和跨期比较。 结果：栓塞组（n＝4280）和肾切除术组（n＝3842）平均基线年龄分别为50.7岁和51.7岁，其中男性52.5%例，男性51.3%例。介入治疗后，栓塞组显著性（P＜0.05）降低血尿（27.7%）腹膜后出血（8.4%）和腹部肿块（6.9%），但是增加高血压发生率（15.5%）、肾脏肿块或肾、输尿管非特异性功能失调（13.8%）、贫血（5.1%）和肾功能不全（3.3%）。同样，肾切除术组的统计显著减少肉眼血尿（30.6%），胁痛（7.5%）和腹部肿块（6.4%），但是增加高血压（11.9%）、肾功能不全（10.4%）和贫血（7.6%）的发生率。术后两年内并发症，栓塞增加肾肿块或未明确的肾脏/输尿管疾病（13.9%）、其他肾脏和输尿管疾病（3.4%）、非急性肾功能不全（3.1%）、腰痛（3.7%）、肾功能不全（3.2%）等相关并发症（均P＜0.05）。肾切除与术后肠梗阻（5.3%）、疼痛和头痛（4.8%）、麻痹性肠梗阻（3.6%）等相关（P＜0.05）。 结论：尽管栓塞和肾切除术会增加某些相关疾病的风险,但都是AML的有效治疗方法。此外，栓塞对总血尿、腹膜后出血和腹部肿块的影响可能在一年后消退。 简评： 这是一篇回顾性分析研究，入组美国国家保险覆盖的病人，但是一些自费的治疗未包括在内。不能够完全代表真实世界的情况。同时这些医院的治疗存在差异，治疗的意向性偏差不能忽略。本文主要比较局限性治疗的两种方式，缺乏系统治疗及其他治疗方法的数据。有几点值得我们思考 1.作为非恶性肿瘤的疾病，TSC-AML的治疗需要考虑到治疗相关的并发症，如高血压，肾功能不全，代谢性疾病的发生。 2.作为慢性病，我们需要考虑治疗后一年，两年甚至长期的相关疾病的复发率，后续治疗的可行性等诸多因素。 3.TSC-AML目前治疗需要系统性治疗，局部治疗是治疗的一部分。 4.术后两年内反弹率较高，肿瘤血尿、腹膜后出血和腹部肿块的发生率可能增加。从我们中心的数据表明，栓塞后应用系统治疗疗效较初始治疗有差异，因此如何确定治疗优先顺序及流程，需要大规模样本荟萃分析 5.文中栓塞组，治疗后一年内有一半的人群接受手术治疗，可能与肿瘤多发，栓塞技术有关，也可能和肿瘤的特异性有关。因此何种病人适合栓塞，值得商榷。 ( 复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 施国海教授 ) 2、Patterns of Disease Monitoring and Treatment Among Patients With Tuberous Sclerosis Complex-related Angiomyolipomas；Urology. 2017 Jun;104:110-114.； IF:2.309 摘要： 美国TSC联盟对其数据库中合并TSC-AML患者的随访和诊疗资料进行了系统分析，共纳入2006-2013年期间621名TSC-AML患者，TSC诊断中位年龄<1岁，AML诊断的中位年龄9.8岁。84%患者在确诊TSC-AML后进行了密切监测随访，完成每年1年至少一次的影像学随访。影像学检查中MRI、超声、CT分别占65%、62%和41%。常见的治疗方式包括血管栓塞（10%）、mTOR抑制剂药物治疗（15%）和肾切除手术（6%）。肾切除率随着时间推移而下降，2011-2012期间没有肾切除，并且71例患者一线接受mTOR抑制剂治疗后，后续还未有手术报道。 简评： 本文首次对合并TSC-AML患者的监测随访和治疗模式进行系统总结分析。2000年以前，超声是TSC-AML的主要监测手段，而2000年以后，由于其对乏脂肪TSC-AML诊断的准确性，MRI逐渐成为TSC-AML的首选影像学监测手段。并在2013年被指南所推荐。但MRI检查费用相对昂贵，在中国国内TSC患者的常规随访中是否适用值得我们思考，在对部分诊断不明确的乏脂肪TSC-AML患者的诊断中可能MRI更具临床实用性。 随着对TSC发病分子机制的深入研究，针对病因学的治疗药物问世使TSC-AML患者的治疗模式发生了显著变化。2005年起，以依维莫司为代表的mTOR抑制剂成为TSC-AML主要治疗手段，接受侵袭性手术治疗的患者比例则显著减低。接受栓塞介入治疗的患者中，高达48%的患者接受了二次栓塞或后续手术治疗。而接受依维莫司治疗的患者均未接受后续治疗。TSC-AML的临床治疗目的有二，其一，由于其可能发生的致命性出血，预防或控制自发破裂导致的出血尤为重要；其二，进行性长大的瘤体或肿瘤破裂导致的丢肾可能严重影响肾功能，因此保护肾功能同样关键。以依维莫司为代表的mTOR抑制剂通过缩小瘤体实现了降低破裂风险和保护肾功能的治疗目的，可谓“一箭双雕”。 随着国内临床医师对TSC-AML的认识和诊断，针对性的药物治疗应该成为大多数TSC-AML患者的主要治疗方式。但不能忽视的是，药物治疗的长疗程和相关的毒性反应给TSC-AML患者带来的负面影响。通过对接受治疗的患者数据的总结分析，制定临床用药和停药标准，实现药物间歇式治疗可能是最终平衡疾病控制和毒副作用管理的优化方式。 ( 四川大学华西医院泌尿外科 曾浩教授 ) 四、儿童、青少年TSC-AML篇 1、Pediatric Renal Angiomyolipomas in Tuberous Sclerosis Complex；J Urol. 2017 Feb;197(2):500-506；IF: 5.157 摘要： 目的：结节性硬化症（TSC）是一种以全身多器官错构瘤病为特征的基因遗传性疾病，将近80%的患者在一生中至少可出现1个肾错构瘤。本研究通过描述小儿TSC患者中AML的发生率和自然病程，并分析肿瘤生长的特点，确定肾脏检查的合适间隔，旨在提高对TSC相关AML的管理、随访和治疗。 方法：回顾性研究2004-2014年的TSC患者，入组标准为具有临床或者基因诊断的TSC患者，并且同时进行过1次肾脏影像学检查。 结果：总共145患者纳入分析，中位年龄14岁（0-28岁），AML的总发生率为50.3%，首次发现AML的中位年龄为11岁（2-26岁）。AML中位生长速度，根据年龄分层后，0-6岁（0mm/年），7-11岁（0.9mm/年），12-16岁（2.5mm/年），大于17岁（1.8mm/年）。根据AML肿瘤大小分层，0.6-0.9cm（0.1mm/年），1-1.9cm（1.8mm/年），2-2.9（4.3mm/年）。35例患者（24.1%）接受mTOR抑制剂治疗，8例患者总共13次手术干预，其中有2例术前接受mTOR抑制剂治疗。接受手术的中位年龄和肿瘤大小为18岁和5cm。 结论：小儿TSC-AML的生长是迅速且无法预测的。我们建议每年进行肾脏彩超检测，对于具有快速生长风险和潜在远期干预的患者（年龄＞11岁或者AML＞2cm）推荐MRI随访检测。 简评： 本研究的亮点：对于TSC型AML的自然病程及生长速度的研究甚少，145例TSC患者( 男76例，女69例) 首次肾脏影像学检测的平均患者年龄为14岁，肾脏彩超是最常规的首次影像学检查。AML的总的发生率为50.3%, 首诊AML的中位年龄为11岁（2-26）。首次检测AML的大小中位数为0.7cm（0.5-6.7cm）。年龄越大，AML的发生率越高。可见，不管早期检测肾影像学未提示肾脏病变，仍需定期检测。 AML的增长速度与肿瘤的大小和患者年龄有关，肿瘤越大，年龄越大，AML的增长速度越快。这对于指导肾脏定期随访具有指导意义，表明对于处于慢性增长期的AML可能间隔时间更长。 7例接受肾脏病理检查的AML，4例为典型AML，2例为e-AML,1例为RCC。其中RCC的患者早期有血尿及右侧腰痛，具有TSC家族史。该RCC患者为V期慢性肾脏疾病，后期该患者进展为终末肾衰竭，需要透析及肾移植治疗。 24.1%的患者接受mTOR抑制剂治疗，8例接受手术治疗的AML患者中有2例后期需要进行mTOR抑制剂治疗。接受手术治疗（共13次）的患者平均年龄为18岁（9-28），其中6次为动脉栓塞，3次为肾部分切，1次为肾全切，1次为肾脏活检，2次为肾活检和动脉栓塞同时进行。接受手术处理的AML平均大小为5cm（3-9）。 肾脏病变是TSC患者的常见器官病变。AML是TSC相关肾脏病变中常见的病变之一, AML可逐渐增大，大于4cm的肿物具有更高的自发性破裂风险。不断增大的AML可进行保留肾功能的干预，包括超选择性肾动脉栓塞，肾部分切除术或者mTOR抑制剂治疗。因肾错构瘤具有双肾、多发等特点，为了更好的保留肾单位，肾脏全切术是需要尽量避免的。 本研究缺点：评估AML的大小及生长速度未有统一的影像学方法，影像学检测并非单一影像学者。另本研究为回顾性研究，存在固然的局限性。 ( 中山大学附属第一医院泌尿外科 陈羽教授 ) 2、Early manifestations of renal disease in patients with tuberous sclerosis complex；Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017 May 2;10:91-95.； IF:无 摘要： 背景：结节性硬化症（TSC）是一种全身系统性疾病，肾脏病变是其中非常常见的器官病变之一，发病率及致病率位列第二，常见的肾脏病变包括肾囊肿、肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)、乏脂肪病变和恶性肿瘤等。肾脏病变可始发于婴幼儿时期，并常最终导致慢性肾功能不全。目前，在TSC患者中，对慢性肾功能不全的早期可控危险因素的发生率的了解尚欠缺。比如蛋白尿、高血压或者轻微的肾小球滤过率的下降等与早期慢性肾功能不全相对应的临床表现。另外，TSC基因型与慢性肾功能不全的早期临床表现的关系尚未研究探讨。 方法：回顾性分析研究84名青少年TSC患者。评估高血压、肾功能不全和蛋白尿的发生率与基因-表型的相关性。 结果：青少年的TSC患者中，与Tsc1基因突变的患者相比，存在Tsc2基因突变的患者出现肾病变、高血压（36% VS 14%）、肾功能下降的比例明显升高。 结论：在评估肾小球滤过率及血压的基础上，我们的研究印证了Tsc2基因突变的TSC患者与早期肾脏病变相关的假设。因此，对于TSC迫切需要肾脏病学者及神经科学者提高对小儿TSC患者的早期肾脏疾病的筛查和管理。 简评： TSC是常染色体遗传性疾病，肾脏疾患是其中受影响的重要器官之一。在婴幼儿时期就可出现相关的肾脏疾患，随着年龄的增长，肾脏病变逐渐增大，压迫正常的肾脏组织，最终导致高血压和慢性肾功能不全的出现。 TSC的发病与常染色体上的Tsc1和Tsc2基因突变有关，临床上符合TSC诊断标准的患者中约60%-89%可检测到Tsc基因突变，其中约50%为Tsc2基因突变，17%为Tsc1基因突变。Tsc2基因突变的患者具有更显著的临床表现的趋势，其中就包括肾脏相关表现。Tsc2基因与多囊肾相关基因PKD1相邻，相邻基因缺失可导致相关的肾脏病变合并出现。 本研究的亮点：研究不同基因突变类型的患者的早期肾功能不全指标的差异，结果发现Tsc2基因突变的患者的合并肾脏疾病的比例高于Tsc1基因突变的患者（68% vs 50%）。高血压方面，Tsc1基因突变型仅1例（1/7），Tsc2型者为8例（8/22）。而且，Tsc1基因突变型中出现高血压的患者并无肾脏病变，而Tsc2型中8例高血压的患者仅1例不存在肾脏病变，可见Tsc2基因型很可能因出现相关肾脏病变而导致高血压的产生。在蛋白尿的研究比较中，两者间出现蛋白尿的几率并不存在明显差异。7例Tsc1基因突变型患者中6例具有血肌酐数据，其eGFR均≥90ml/min/1.73 m2。而22例TSC2基因突变型患者中仅15例具有血肌酐等数据，15例患者中有3例存在eGFR下降。目前，指南虽然有提出对患者血压的监测，但现实中对小孩血压的监测并未真正重视，在eGFR的评估中亦存在缺陷。另外，蛋白尿作为肾功能早期损伤的指标值得作为评估早期肾功能损伤的指标，列出患者随访检查。 本研究的局限性：本次研究为回顾性研究，其研究例数较少，总共筛选病例84例，仅仅有35例入组。因此，多中心、前瞻性的研究值得进一步研究探讨相关早期的肾功能损伤指标在评估TSC患者中的价值。 ( 中山大学附属第一医院泌尿外科 陈羽教授 ) 五、基础研究篇 1、New developments in the genetics and pathogenesis of tumours in tuberous sclerosis complex；J Pathol. 2017 Jan;241(2):219-225.; IF: 6.894 主要内容： 本文介绍了过去五年来应用二代测序的方法研究结节性硬化症（TSC）相关肿瘤的遗传学和发病机制的研究进展，分别从遗传学、血管纤维瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肾癌、淋巴管肌瘤病这五方面介绍了最近几年的一些研究进展。 1.遗传学方面：提出TSC3的假设，可能无法通过常规筛查方法检测到的基因内突变。第二代测序的应用使得TSC的基因型逐渐被认识，并不断有新的基因位点突变被报道。文章中还提到家族性TSC，有些可能并无基因突变，以此推理TSC3存在的可能。 2. 血管纤维瘤方面：是TSC皮肤病变中的一种主要临床表现。文章中提到了发病机理可能与“二次打击突变”学说有关，89%的二次打击突变都是小的插入、缺失或点突变。目前的研究结果首次证实阳光照射是面部血管纤维瘤的遗传发病机制的起始原因。 3. 血管平滑肌脂肪瘤：目前的研究结论并不明确，也提到了“二次打击”说法，目前研究结果提示TSC1/2的缺失是血管平滑肌脂肪瘤的发生及进展的主要原因。最近的几篇论文都提到了血管平滑肌脂肪瘤的起源基于细胞和标记的多样性，提出了多种起源：神经嵴祖细胞、肾周细胞和最近的淋巴内皮细胞（LECs）。近期的研究数据提示，AMLs可能是由TSC丢失和随后的mTORC1超激活引起的淋巴内皮细胞“重新编码”导致。 4. 肾癌：近期的研究显示TSC相关肾癌是肾癌的一个独特的亚型，具有表型多样性和形态学异质性。肾癌的常规组织病理学分类方法有时难以描述，也许基因学的分类方法会更加适合。传统的影像学检测有时候难以区分TSC相关肾癌和脂肪成分少的血管平滑肌脂肪瘤，建议穿刺活检以避免不必要的手术。通过二代测序对TSC相关肾癌患者的分析表明，TSC相关肾癌是二次打击事件导致的TSC2双等位基因的失活导致，TSC患者是否发生肾癌的机制未知，迄今为止没有发现包括VHL在内的肾癌相关信号通路的基因突变。虽然肾癌在TSC中并不常见，但有些患者会发展为双侧多发肾癌。额外的环境、遗传、表观遗传和代谢因素在TSC的发病机制有可能联合作用，这可能对TSC相关肾癌和肾癌的治疗具有一定的提示。 5. 淋巴管肌瘤病（LAM）：是TSC肺部的主要临床表现，女性多于男性，5%-10%的 TSC女性患者会出现有症状的LAM，其特征是呼吸急促、疲劳、胸痛，并可能导致呼吸衰竭。LAM在绝经前女性中的进展比绝经后女性要快，并且有报道称，怀孕期间的症状会恶化。有研究显示LAM细胞表达雌激素受体和孕激素受体, 表明LAM的进展和/或发展可能依赖于这些雌性激素。多灶性微粉性肺细胞增生（MMPH），另一种TSC的肺表现，在男性和女性中都可能发生，而且通常是无症状的。MMPH有多个弥漫性肺结节，病理显示肺泡型II型细胞增殖MMPH。TSC中MMPH的总体发病率并没有很好的定义，目前还不清楚MMPH的发病机制是否和TSC1/TSC2的体细胞失活作用有关。最近的研究进展提到除血液外，还从LAM病患者的尿、乳糜和支气管肺泡灌洗液（BALF）中分离出循环LAM细胞。研究表明，可能存在另一种遗传机制导致散发性LAM，这可能有助于解释为什么一些散发的LAM病患者在治疗mTORC1抑制剂西罗莫司/雷帕霉素的过程中持续的肺功能下降，而大多数患者对雷帕霉素的反应是有反应的。 简评： 近几年TSC的临床研究进展迅速，有效的治疗（mTOR C1抑制）现在可以减少SEGAs，血管纤维瘤和血管平滑肌脂肪瘤的大小，延迟LAM中的肺功能丧失。然而在TSC-AML的治疗中许多关键问题仍未得到解答。1. 在TSC中，包括LAM和血管平滑肌脂肪瘤在内的肿瘤起源细胞是什么？2. 在包括MMPH和肾囊肿在内的所有TSC肿瘤中，基因的“二次打击”真的存在吗？ 3. 考虑到血管平滑肌脂肪瘤的基因突变数量似乎极低，但这些肿瘤可以长到很大，是否还有其他的病因无法被外显子组分析发现，例如表观遗传改变或小RNA改变，参与肿瘤的起始和/或进展？ 4. 哪些通路和机制在所有肿瘤中具有共性，哪些是器官特异性的？ ( 西 泌尿外科 武国军教授 ) 2、Assessment of Tuberous Sclerosis Complex Associated With Renal Lesions by Targeted Next-generation Sequencing in Mainland China；Urology. 2017 Mar;101:170.e1-170.e7 ; IF:2.309 主要内容： 此研究分析了中国43例有肾脏病变的TSC患者的基因型和表型的相关性。通过目标序列捕获二代测序技术检验了43例有肾脏病变（39例AML，3例肾囊肿和1例肾癌）的TSC患者的TSCl和TSC2基因，41例检测到至少一处的TSC1或TSC2基因突变，包括30种不同类型的突变，14种核苷酸的改变为首次发现，扩大了导致TSC的TSC1和TSC2基因突变谱。同时对比了TSC2突变患者与非TSC2突变患者的临床资料。患者特点：年龄在10～48岁，中位年龄为30岁，平均年龄28.26岁。53%的患者无家族史（13名女性和10名男性），而20名患者有家族病史。TSC2突变组与非TSC2突变组一般情况均无差异。得出了以下结论： 1.与以往报道相似的：①中国患者中TSC2基因突变的比例明显大于TSC1突变（34/7≈4.86:1），与欧美研究数据接近；②TSC2基因突变患者更易出现色素脱失斑（70％ vs 22％，P =0 .001）及牙釉质点状凹陷（91％ vs 44％，P =0 .001）；③TSC2基因突变患者与非TSC2基因突变患者相比，AML平均直径更大（8.53 cm vs 4.35 cm，P = 0.036）。75%的TSC2基因突变患者AML最大直径≥4 cm，而在非TSC2基因突变患者中只有29%；④TSC1或TSC2基因具有大的缺失和框移突变的患者与其他种类突变的患者相比AML直径更大（11.15±5.99cm vs 5.44±2.90cm，P = .0022）；⑤无义突变（33.33％）、框移突变（30％）和错义突变（16.67％）是3种出现频率较高的突变。 2.与以往报道有差异或以往报道未提及的：①大的缺失突变在此次研究中并不罕见，有时会导致肾癌；②突变检出率（95.3％）较欧美、日本等其他地区高；③TSC2基因突变与非TSC2基因突变的患者肾囊性病变发生率类似（6％ vs 11％，P =0 .58）。 3.可能有差异，但需要进一步研究来证实或否定：①TSC2基因突变相比非TSC2基因突变的患者较年轻而且女性比例较高；②一些TSC的皮肤病表现，如血管纤维瘤、头部纤维斑块、指（趾）甲纤维瘤和鲨鱼皮斑，在TSC2基因突变的患者出现的频率更高；③TSC患者中枢神经系统病变，如脑皮质发育不良、室管膜下结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤在TSC2基因突变的患者中出现的频率较高；④TSC2基因突变患者肺淋巴管肌瘤病的发生率较高。 4.目标序列捕获二代测序技术相比传统基因检测方法在TSC的基因诊断中有明显的优势，但因价格问题目前较难在我国广泛应用。 ( 西 泌尿外科 武国军教授 ) 简评： 根据此研究及以往关于TSC-AML的报道，给到的思考和启示是： 1.应尽可能对今后遇到的疑似病例或以前用传统基因检测方法未检测出突变的病例在经济条件允许的情况下进行目标序列捕获二代测序检测，以提高临床诊断的准确性，并扩大TSC的基因突变谱。 2.应将TSC-AML患者分为2类：TSC2基因突变和非TSC2基因突变，前者的临床症状更重，出现肾脏相关的并发症几率更高，需要临床医生密切随访及尽早积极治疗。 3.迫切需要关于TSC-AML的大型多中心的前瞻性研究，来进一步了解我国TSC-AML患者的基因型与表型。 ( 西 泌尿外科 武国军教授 ) 3、Novel TSC1 and TSC2 gene mutations in Chinese patients with tuberous sclerosis complex.；Clin Neurol Neurosurg. 2017 Mar;154:104-108； IF:无 主要内容： 此研究对11名无血缘关系的中国TSC患者及其家属通过PCR扩增法进行TSC1和TSC2基因的检测。调查了上述患者的临床病史与家族史。另外招募105名没有TSC病史与家族史的志愿者做了同样的检测作为对照。 患者特点：11名患者诊断时年龄介于5个月至15岁（中位年龄2岁）。所有患者都因癫痫和/或皮肤病变被怀疑为TSC，它们都符合国际结节性硬化症共识小组修订的诊断标准。所有患者都有特定的皮肤表现，其中10例表现为面部和身体的多发色素脱失斑，1例为多发的面部血管纤维瘤。癫痫 10例，首次出现癫痫症状的年龄在1个月到3岁不等，均发现了皮质结节和/或室管膜下结节（SEN）。2名患者有智力障碍。癫痫和/或皮肤病变出现率均为90.9%，与以往报道大致符合（80％～90％）。 2名年龄分别为5个月和3岁的患者发现多发心脏横纹肌瘤。11名患者中10名无家族史（90.9%），1名患者家族史无法确定，高于以往报道（60％-70％），可能因量本数量过少。 基因检测特点：11例患者中1例患者发生TSC1基因突变，10例患者发生11个不同TSC2基因突变。其中5个TSC2和1个TSC1基因突变是以往文献未报道的，研究扩大了引起TSC的TSC1和TSC2基因突变谱，并分析了2种新发现的突变在基因表达过程中引起TSC发病的原因。1例患者有2处TSC2基因突变，但症状并没有比1处突变患者重。与其他报道类似的发现：1.错义/无义突变是最普遍的基因缺陷（64％）；2.TSC2基因突变类型不同的患者临床表现相似，TSC2基因突变类型与特异性临床特征无相关性；3.TSC的基因型高度异源，没有发现常见的TSC2突变。 简评： 这篇研究给到的思考和启示：TSC的首发表现主要为皮肤和神经系统症状，应加强这两方面的认识，提高TSC的早期诊断；心脏横纹肌瘤对产前检查与遗传咨询的意义较大，出生后对患者的影响较小；积极随访年龄较小的TSC患者，了解其今后是否会发展为TSC-AML及肾脏病变发展的特点；从基因表达的水平上更加深入认识TSC的发病机制，并将不同的基因突变归类于蛋白质功能的改变。 ( 西 泌尿外科 武国军教授 )  本期简评特别感谢以下参与者： 复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 施国海教授 北京301医院 泌尿外科 郭刚 教授 四川大学华西医院 泌尿外科 曾浩 教授 西 泌尿外科 武国军 教授 中山大学附属第一医院 泌尿外科 陈羽教授 诺华医学部
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