徐凯峰教授：弥漫性囊性肺疾病需重点关注这些「相对常见」的病因

今天和大家分享的内容是弥漫性囊性肺疾病（Diffuse Cystic Lung Diseases，DCLD）的诊断思路。我们对间质性肺疾病（ILD）的分类非常熟悉，包括已知原因的和特发性的多种疾病，其中有一类就是弥漫性囊性肺疾病（DCLD），它总会引起一些困惑，因为病因复杂，很多为罕见病，诊断手段有限，经常需要病理来诊断，给临床工作带来了挑战。

在DCLD的诸多病因中，我们需要重点关注这些相对常见的病因——淋巴管肌瘤病（LAM）、结节性硬化症（TSC）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）、Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）、淋巴细胞间质性肺炎（LIP）、干燥综合征（SS）、淀粉样变性、轻链沉积……

在疾病分类中，对临床医生来讲，我们把它分成「相对常见的」和「相对不常见的」非常重要，因为考虑诊断时，一般都是从常见病开始考虑。北京协和医院门诊发现弥漫性囊性肺疾病（DCLD）的原因除了淋巴管肌瘤病（散发或TSC相关）最常见之外，还包括BHD、SS、浆细胞病（轻链沉积、淀粉样变）、PLCH、肿瘤等等。

DLCD的病因分类表可以给大家一些印象，就是「DCLD的病因虽然有很多，但相对常见的病因还是很集中的」，文献上提出过多种鉴别诊断步骤，根据我们自己的体会，「以相对常见的病因着手」效率会更高，所以接下来我在诊断思路上做一些提示。

获得正确诊断的7个步骤：1、对表现为肺部弥漫性囊性改变的疾病有基本了解（多为罕见病）；2、临床病史和查体的全面采集；3、从影像学特征寻找诊断线索；4、实验室检查；5、基因检查；6、病理检查；7、病因不明继续随访。

一、临床病史和查体的全面采集

首先，从病史和查体的角度来讲，大概有5个问题应该是比较关注的。第一，性别，有些病只发生在某些特定性别的患者上，比如说男性LAM患者非常罕见，虽不能说完全没有，但是概率很低；第二，有吸烟史的患者需要考虑PLCH、烟草相关ILD；其次，还要关注家族史，如遗传性疾病、BHD、结节性硬化症、Marfan综合征。

另外，有些疾病有特征性的临床表现，这些特征性表现不仅带来诊断思路，甚至可以帮助确定诊断，如LAM的乳糜胸、LAM和TSC均可出现肾AML；PLCH中的尿崩症；SS中的口眼干燥症等。

还有肺外表现，我们呼吸科一定要注意病史和查体的完整性，很多肺外的临床表现能够帮助我们诊断，如结节性硬化症和BHD均可累及皮肤和肾（见下图）。

图：结节性硬化症患者的皮肤改变

图：BHD的皮肤表现

当我们有了诊断一个结节性硬化症患者的经历后，下次就不会漏掉，因为患者的肺外表现多种多样，包括癫痫、面部结节、肾AML等，全身都可以受累，不但表现多，而且具有特征性。BHD的皮肤病变在轻的时候容易漏掉，但TSC因为表现多样，即使没有注意到皮肤，也不大会漏诊TSC。

乳糜胸、肾AML、结节性硬化症等均为LAM诊断重要支持依据，已列入诊断标准。

这些病史和查体的注意事项能够为我们提供一个诊断方向，如果患者有家族史或怀疑遗传性疾病，那后续需要考虑做基因检查。

二、通过影像学特点提示鉴别诊断方向

很多疾病通过影像学比较不容易诊断，但如果病变反映的是典型的临床改变，它就能帮助我们获得诊断方向，这就涉及到囊性病变的分布、形态、大小、有没有结节。

比如淋巴管肌瘤病（LAM），下图是典型影像，呈现弥漫性的薄壁囊肿，病变分布得非常均匀、大小相似：

还可能合并一些肺外表现（如可能会有脑部的改变），但无论有没有结节性硬化症、是散发的还是遗传的，患者都有可能出现有肾脏病变，这点需要注意。

图：淋巴管肌瘤病，TSC相关（结节性硬化症，一种多系统表现的肿瘤性遗传病）

肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症（PLCH）要注意囊和结节的特征，它囊性病变的囊壁相对较厚，还可能看到一些结节，所以我们如果看到不规则的、囊壁稍厚、有结节的、分布在中上肺的就一定要注意鉴别PLCH。下面两张影像分别提示我们要注意囊和结节、注意区域分布。

图：PLCH患者的影像，注意囊和结节

图：PLCH患者的影像，注意区域分布

BHD的囊往往会出现比较巨大的泡、有些不规则，靠近下肺和纵膈的情况比较多。

下图也是一个BHD病例，表现为肺部囊性病变+肾脏肿瘤+皮肤异常，提示我们一定鉴别TSC和BHD、要注意肺外表现。

图：BHD，肾透明细胞癌

干燥综合征（SS）是不太容易鉴别诊断的，临床上因为干燥综合征引起肺部囊性改变的情况比较多，注意具有多种病理类型。

图：干燥综合征患者LIP + 淀粉样变

除了罕见病之外，常见病也经常会出现弥漫性囊性病变的表现，如支气管扩张、肺纤维化、肺气肿等疾病都可能出现，这也是我们需要注意的，但一般来讲，这些常见病非常容易诊断，一般不构成鉴别诊断的困惑。

图：A-LIP、B-IPF、C-支扩、D-肺气肿、E-肺气肿、F-肺癌

总而言之，在影像学上，可以着重观察患者是否符合淋巴管肌瘤病、BHD、PLCH的特征，这样可以通过影像学特点来提示鉴别诊断方向。

三、实验室检查

有4点要注意，1、以筛查干燥综合征为重点的抗核抗体，包括SSA/SSB；2、以筛查淀粉样变、轻链沉积为主的轻链蛋白；3、VEGF-D是LAM诊断指标。4、进行BHD、TSC等遗传病的基因检查。

对于淋巴管肌瘤病来讲，血管内皮增长因子-D（VEGF-D）已列为其诊断标准，通过不同的实验诊断方法能够帮助到我们临床获得诊断。[1]

这是实验室检查注意点：

四、病理检查

1、TBLB很常用，在诊断淋巴管肌瘤病、PLCH时诊断率高，2、进行冷冻肺活检前需要评估气胸风险，3、在进行VATS即胸腔镜前，要先考虑TBLB，对于淋巴管肌瘤病来讲，TBLB的阳性率较高，达到60%。4、肺外病理对诊断也非常有帮助。

实际上，在我们所有的弥漫性肺疾病中，我觉得TBLB诊断ALM的阳性率是最高的。我们分析了关于TBLB的诊断情况，总体来说，取3~4块标本就可以。

淋巴管肌瘤病的病理特征是肺部囊性改变、LAM细胞肿瘤样增生，免疫组化：HMB45, SMA, ER, PR；分子特征：TSC2突变。

病理诊断是金标准，但不是所有DCLD诊断必须有病理，淋巴管肌瘤病，TSC，BHD等很多情况可根据临床证据确定诊断。

五、DCLD的鉴别诊断思路

我们有一篇综述在2016年发表，对目前来讲依然还是非常有参考价值。

刚才提到的几个方面，包括症状、影像、实验室、病理能够帮助大部分患者获得比较好的诊断。我们的思路和以前的鉴别诊断有些不同的地方，就是着重「以常见病因为基础，重点关注淋巴管肌瘤病、结节性硬化症、BHD、SS、PLCH这5个疾病」，重点了解这些疾病后能够解决临床大多数弥漫性囊性病变的诊断。[2]

我们重点看看淋巴管肌瘤病诊断中一些关键的地方，比如女性、罕见病、肺部弥漫囊性，容易发生气胸、乳糜胸、肾血管肌脂瘤(错构瘤)(AML)、结节性硬化症（TSC）等等，这些都是我们发现一些临床特征时需要引起关注的地方。再次强调，在LAM的诊断标准（2017ATS/JRS）中，病理并非必备标准，可以根据特征性的临床表现确定诊断。

LAM确诊标准：符合LAM的临床病史和肺部CT特征；同时具备以下一个或多个特征。

（1）结节性硬化症（TSC）；

（2）肾血管肌脂瘤（AML）；

（3）乳糜胸或乳糜腹水；

（4）淋巴管肌瘤；（5）

血管内皮生长因子-D (VEGF-D) 大于等于800 pg/ml；

（6）浆膜腔积液或淋巴结中发现LAM细胞或LAM细胞簇；

（7）组织病理证实为LAM（肺、腹膜后、或盆腔肿瘤）。

TSC的肺部受累可以表现为LAM，这也是我们临床需要关注的，所以当诊断了患者LAM之后，也需要再进一步看看有没有TSC的临床表现。TSC是一种多系统遗传性、肿瘤性疾病，临床表现多样，除了LAM，还包括室管膜下巨细胞星形细胞瘤 （SEGA）、面部血管纤维瘤、肾血管肌脂瘤 (AML)等。

最后，了解一下Birt-Hogg-Dube综合征（BHD)。肺部囊性病变出现于90%的BHD患者（常具有气胸和/或家族史），是一种常染色体显性遗传疾病，多有家族史，通过FLCN基因突变能够明确诊断，也可伴有皮肤和肾脏肿瘤，需要仔细查看。

BHD的诊断标准[3]：

以上就是我们要和大家分享的内容，总之，弥漫性囊性病变在临床上经常能遇到，我们在鉴别诊断的时候要多思考一些可能性，尤其是一些相对常见的病因。

参考文献

[1]Xu KF, et al. Resp Med 2013:107

[2]Orphanet J Rare Dis 2021, 16:272

[3]Lancet Oncology 2009: 10: 1199

专家介绍

徐凯峰

北京协和医院呼吸与危重症科副主任、教授、博士生导师。主要研究领域：（1）罕见疾病，如淋巴管肌瘤病（LAM）、肺泡蛋白沉积症（PAP）、结节性硬化症（TSC）、囊性纤维化等；（2）空气污染与慢性呼吸疾病（哮喘、慢阻肺）；（3）呼吸慢病管理与康复，等。中国医药教育协会呼吸病康复慢阻肺分会主任委员；中国罕见病联盟呼吸病学分会主任委员；中国医师协会淋巴疾病专家委员会副主任委员。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理自中华预防医学会第七届呼吸疾病预防与控制学术会议，感谢徐凯峰教授的审阅修改！

本文完

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