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含有膦立体中心的分子在医学、农业化学和催化等领域至关重要。虽然目前发展的方法可以选择性地构建各种手性有机磷化合物（Fig. 1a），但利用催化对映选择性的方法实现其合成却未有报道。鉴于磷原子周围可能的取代基组合的多样性，通常其制备方法也应该是不同的，但如果发展出一种通用的方法来实现多种磷化合物的合成则具有重要意义。最近，英国牛津大学（University of Oxford）Darren J. Dixon课题组和日本冈山大学（Okayama University）Ken Yamazaki课题组联合发展了一种通用的对映选择性催化合成策略，构建了对映体富集的磷(V)立体中心，并可以立体特异性地实现一系列具有生物活性的P(V)化合物的合成（Fig. 1b）。相关成果发表在Nat. Chem., 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01165-6上。作者首先选用前手性磷(V)化合物P1为模板底物，2,4-二甲基苯酚为模板亲核试剂，当使用B1-(P(p-tol)3)（15 mol%），在PhF（0.25 M）中室温反应24小时，可以以84%的产率和91% ee得到相应的产物1（Fig. 1c）。相比之下，金鸡纳碱衍生的双功能有机催化剂和相转移催化剂均不能提供所需的产物（Fig. 1c）。在得到了最优反应条件后，作者对此对映选择性亲核去对称化转化的底物范围进行了探索（Table 1）。实验结果表明，此转化对不同取代的酚亲核试剂和亲电P(V)底物均具有良好的兼容性，包括烷基、烯基、芳基、卤素、醚、硫醚等一系列官能团均可顺利兼容，由此表明此体系的普适性。值得注意的是，利用大位阻的天然酚类化合物紫杉醇（totarol）和百里香酚（thymol）均可以以良好的产率和对映选择性得到去对称化P(V)产物9（63%，97:3 dr）和10（64%，96% ee），证明了此体系的实用性。在对底物范围进行考察后，作者又对产物中剩余的硝基酚离去基团的立体专一性亲核取代进行了探索（Table 2）。当使用Merck公司发展的路易斯酸活化的P(V)物种可以有效促进第二次亲核取代过程的发生。实验结果显示，当使用tBuMgCl（1.5 equiv）和苄醇在THF中室温反应，可以以接近当量的产率和100%的立体专一性得到混合的膦酸酯产物25。此外，当作者使用结构更复杂的醇进行反应时，同样可以以良好的产率得到产物26-34。值得注意的是，稍微变换反应体系，可以实现硫亲核试剂以及氮亲核试剂的亲核取代，分别以59%（98% e.s.）和84%（100% e.s.）的产率得到硫代膦酸酯35和亚膦酰胺酯36的合成。为了进一步探索对映选择性的诱导过程，作者进行了计算密度泛函理论研究（DFT计算）（Fig. 2）。实验结果表明整个反应主要经历了络合、亲核进攻和消除三个阶段，其中初始的亲核进攻实现五配位中间体的形成是此转化的决速步骤和对映选择性的决定步骤。最后，为了进一步了解BIMP催化剂诱导对映选择性的来源，作者对初始亲核攻击的过渡态（TS）结构进行了分析（Fig. 3）。实验结果表明，在优势过渡态TS1-(R)中存在氢键、π–π和CH–π相互作用。而在非优势过渡态TS1-(S)中则存在底物、催化剂以及亲核试剂的立体排斥作用。英国牛津大学Darren J. Dixon课题组和日本冈山大学Ken Yamazaki课题组联合发展了一种对映选择性的催化合成策略，构建了对映体富集的磷(V)立体中心，并可以立体特异性地实现一系列具有生物活性的P(V)化合物的合成。该反应过程涉及BIMP催化剂的对映选择性亲核取代，可以实现磷原子上的多样取代。且由此产生的稳定的合成中间体可以与一系列氧、氮、硫亲核试剂通过进一步的亲核取代反应实现多样膦酸酯化物的合成。Michele Formica, Tatiana Rogova, Heyao Shi, Naoto Sahara, Branislav Ferko, Alistair J. M. Farley, Kirsten E. Christensen, Fernanda Duarte, Ken Yamazaki* and Darren J. Dixon*，Catalytic enantioselective nucleophilic desymmetrization of phosphonate esters, Nat. Chem., 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01165-6.
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