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潘 菲，程 锐，张祥生 0 引 言先天性甲状腺功能减退症(congenital hypothyroidism CH)是新生儿内分泌系统中常见的疾病，临床又称为“呆小症”，通常引起新生儿智力低下和身材矮小，其发病的原因是甲状腺激素合成障碍或受体功能缺陷[1]。CH患儿常表现为智力落后、头大颈短、生长发育迟缓及基础代谢率低下等症状，如不在早期及时诊治会造成身体发育不可逆的损害，一般认为此时间为2岁以后，极大加重患儿、家庭及社会负担。有研究表明CH目前在全球范围内发病率均升高趋势，尤其在我国每年以6.66%增长率上升，已成为影响小儿健康的重要疾病[2]。CH确切病因和发病机制迄今仍未阐明，通常认为其发病受多种因素影响，包括母亲和胎儿等因素，其中母亲因素包括高龄、文化程度偏低、化学毒物暴露史、农村地区及甲状腺疾病家族史等，而胎儿因素则包括低出生体重、巨大儿、早产儿及窒息缺氧史等。维生素D是一类新免疫调控激素，可以通过维持机体钙磷代谢平衡来调节机体骨与矿物质盐代谢，有研究发现，甲状腺滤泡上皮细胞内有维生素D受体(VDR)，VDR的水平在正常甲状腺组织与不同分化程度的甲状腺癌组织中存在一定的差异，分化好的甲状腺癌组织中VDR水平明显高于正常甲状腺组织[3]。不仅如此VDR也参与机体免疫应答及多种信号通路调控[4-5]，参与多种甲状腺疾病发病进程，包括Graves病、甲状腺结节及桥本甲状腺炎等，甚至可作为甲状腺疾病发病的独立危险因素[6-8]。目前，临床关于维生素D表达水平与新生儿CH发病相关性报道尚少，是否维生素D缺乏也是其发病的影响因素，本研究旨在为临床CH防治提供指导。 1 资料与方法1.1 研究对象回顾性分析芜湖市妇幼保健院2014年1月到2020年12月间确诊为CH且日龄小于28 d的120例患儿(甲减组)的临床资料，所有患儿均符合第四版《先天性甲状腺功能减低症诊疗共识》中拟定的CH诊断标准(TSH增高，FT4降低)[8]。同时排除合并有内分泌遗传代谢性疾病等其他出生缺陷、失访、配合度差或死亡患儿。按照1∶2原则选取同期出生日期不超过30 d、性别相同并排除其他疾病的240例健康新生儿作为对照组。 1.2 方法 1.2.1 检测方法分别抽取所有新生儿外周空腹静脉血5.0 mL，离心半径8 cm，3000 r/min离心机分离10 min，提取出血清后保存于-80 ℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清25羟基维生素D3[25(OH)D3]水平，试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司，同时选用Fluoroskan Ascent FL型化学发光分析仪(美国Thermo Scientific公司)，采用电化学发光法检测血清促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平，所有步骤均严格参考操作说明书进行。 1.2.2 资料收集采用我科统一制订问卷调查量表，统一制订研究操作手册，严格遵循操作规范，质控人员全程监督，由专门培训调查人员收集并整理新生儿的临床资料，包括新生儿基本情况：性别、出生季节、胎龄、出生体重、Apgar评分等；母亲孕期情况：包括孕期合并疾病(如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠合并甲状腺功能异常等)、受孕方式、分娩方式、是否多胎、产次、孕期是否服用药物、饮酒、吸烟及家族史等。问卷前后均设置逻辑审查问题，以控制问卷调查结果回忆性偏倚，同时问卷调查前告知接受调查人员，保证其个人信息保密和此次研究重要性，以提高问卷调查结果准确性和可信度，数据入录采用双轨录入。 1.3 观察指标①比较2组新生儿的25(OH)D3、TSH、FT3及FT4等指标水平；②比较新生儿的基本情况，以及新生儿母亲孕期情况；③Pearson相关分析血清25(OH)D3水平与血清TSH水平相关性；④单因素和多因素Logistic回归分析新生儿基本情况和母亲孕期相关情况与CH发病相关性。血清25(OH)D3小于30 nmol/L，就认为是维生素D缺乏的状态，当水平在30～49 nmol/L，就认为是维生素D不足的状态，当大于等于50 nmol/L，可以认为维生素D水平是足够的、TSH的正常参考值在0.3～5.0 mU/L、FT3的正常参考值在2.0～6.6 pmol/L、FT4的正常参考值在10.3～31.0 pmol/L。 2 结 果2.1 血清25(OH)D3、TSH、FT3及FT4水平比较甲减组患儿的血清25(OH)D3、FT3及FT4水平均明显低于对照组(P<0.01)，血清TSH水平明显高于对照组(P<0.01)，见表1。 表1 入组新生儿血清25(OH)D3、TSH、FT3及FT4水平比较 2.2 新生儿的基本情况单因素及多因素分析单因素分析显示胎龄、出生体重及Apgar评分均是CH发病的影响因素(P<0.05)；多因素Logistic回归分析显示，胎龄、出生体重及Apgar评分均是CH发病的危险因素(P<0.05)，见表2。 2.3 新生儿母亲孕期情况单因素及多因素分析单因素分析显示，受孕方式、分娩方式、产次、孕期服药史、甲状腺疾病家族史及妊娠期合并症均是CH发病的影响因素(P<0.05)；多因素Logistic回归分析显示，人工授精、剖宫产、产次≥3次、孕期服药史、家族史及妊娠期合并糖尿病、高血压及甲状腺功能异常均是CH发病的危险因素(P<0.05)，见表3。 2.4 血清25(OH)D3与TSH、FT3及FT4水平相关性分析Pearson相关分析显示，血清25(OH)D3水平与TSH呈现明显负相关(P<0.01)，血清25(OH)D3与FT3和FT4呈现明显正相关(P<0.05)，见表4。 表2 入组新生儿的基本情况单因素及多因素分析 表3 入组新生儿母亲孕期情况单因素及多因素分析[n(%)] 表4 血清25(OH)D3与TSH、FT3及FT4水平相关性分析 3 讨 论新生儿CH发病率目前在全球范围内均呈现上升趋势，已成为危害我国儿童身心健康的重要疾病，因此，明确CH发病病因和危险因素对CH早期防治具有重要意义。罗春伟等[9]研究指出，母亲因素在CH发病中起着重要作用，其中母亲生育年龄大、居住农村、孕期射线、甲醛及服药史以及学历低等原因，均可增加新生儿CH易感性。此外胎儿自身因素如出生体重、孕周等因素也可影响CH发病[10]。本研究结果显示，人工授精、剖宫产、产次≥3次、孕期服药史、家族史及妊娠期合并糖尿病、高血压及甲状腺功能异常均是CH发病的危险因素，而胎龄、出生体重及Apgar评分等胎儿因素也可影响CH发病，提示CH发病受多种危险因素影响，临床应针对CH高危因素进行早期防治处理。 维生素D属于类固醇化合物，不仅是人体必需的一种脂溶性维生素，也是一种重要的激素前体[11]。随着人们对维生素D认识的不断加深，目前发现除维持钙磷平衡和骨骼健康外，维生素D还可以在各种非骨骼疾病中发挥作用，可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程，调节免疫系统，是一种新的免疫调节激素。而甲状腺疾病发病往往有免疫因素的参与，随着甲状腺滤泡中维生素D受体(VDR)的发现，使得维生素D对甲状腺的免疫调节作用渐为人知[12]。目前维生素D缺乏与甲状腺疾病相关性已成为研究热点之一，刘杉等[13]在实验性自身免疫性甲状腺炎大鼠的动物模型实验中，给予25(OH)D3(5 μg/kg隔日腹腔注射)进行药物干预，结果显示无论是致敏前给药还是致敏后给药，均能减少血清甲状腺自身抗体水平，并且能调节细胞因子失衡，使甲状腺组织免受严重破坏。郑专等[14]研究发现原发性甲状腺功能减退症患者中血清25(OH)D3水平明显低于正常对照组，与25(OH)D3正常组比较，25(OH)D3缺乏组患者体内FT4水平明显降低，TSH明显增高，且维生素D水平与原发性甲状腺功能减退疾严重程度有关。Sheikh等[15]研究表明维生素D亦可通过免疫调节作用间接作用于甲状腺。人类多种免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核-巨噬细胞以及树突细胞(DC)上均有VDR的表达。25(OH)D3直接作用于CD4+T细胞，通过抑制辅助性T细胞1、辅助性T细胞17(Th1、Th17)的增殖，使白细胞介素-2(IL-2)、γ干扰素(IFN-γ)以及白细胞介素-17(IL-17)等促炎因子分泌减少，并诱导调节性T细胞(Treg)产生，增强Treg的活性，避免炎性因子对甲状腺组织的破坏[16]。目前新生儿血清25(OH)D3水平与CH的相关性鲜少报道，有研究显示孕母25(OH)D3水平与新生儿25(OH)D3水平正相关，孕母维生素D水平可预测新生儿是否维生素D缺乏[17]。探讨新生儿25(OH)D3水平与CH的相关性对于CH的预防，以及为孕期提供健康指导有重要意义[18]。本研究结果显示，观察组患儿的血清25(OH)D3、FT3及FT4水平均明显低于对照组，血清TSH水平明显高于对照组，而Pearson相关分析显示，水平与TSH呈现明显负相关，与FT3和FT4呈现明显正相关，提示新生儿CH血清25(OH)D3水平明显降低，且与甲状腺功能低下呈现明确相关性，可作为预测CH发病的重要评估指标。 综上所述，CH患儿血清25(OH)D3水平明显降低，同时与TSH呈现负相关，此外人工授精、剖宫产、产次≥3次、孕期服药史、家族史及妊娠期合并糖尿病、高血压、甲状腺功能异常以及胎龄、出生体重及Apgar评分也是影响CH发病的重要危险因素。而临床上是否可以通过孕母补充维生素D降低CH的发生率或CH患儿通过补充维生素D辅助原发病的治疗改善甲状腺功能,仍需进一步证实。 |
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