吸入性糖皮质激素不再是治疗慢阻肺的「一线用药」？

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性肺部病症，其特征是气道（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡（肺气肿）的异常导致的慢性呼吸道症状，如呼吸困难、咳嗽、咳痰和/或恶化，伴有进行性的气流阻塞。
COPD患者在2周内发生呼吸困难和/或咳嗽、咳痰等症状恶化，称为慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）。因糖皮质激素可提高COPD患者一秒用力呼气容积（FEV1）、缩短住院时间；支气管扩张剂可直接缓解气道阻塞，两者是慢性阻塞性肺病全球倡议组织（GOLD）指南推荐用于治疗COPD的重要药物。
吸入性糖皮质激素（ICS）直接作用于呼吸道并发挥抗炎作用，起效迅速。另外，ICS经肺泡吸收进入血液循环，可提供静脉用糖皮质激素相似的治疗作用。需要注意的是，临床上存在不合理使用ICS的情况。例如，单用ICS治疗COPD，无指征联合ICS+长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）和长效β2受体激动剂（LABA）。
如何精准使用ICS以改善COPD患者肺功能、降低急性加重的发作次数

COPD的初始用药推荐见表1。

表1  COPD初始药物治疗

每年≥2次COPD中度急性加重或≥1次因COPD急性加重而住院
E组：LABA+LAMA
若血液中嗜酸性粒细胞≥300个/μL，考虑LABA+LAMA+ICS
0或1次急性加重（无急性加重致住院）
A组：一种支气管扩张剂
B组：LABA+LAMA
mMRC 0-1，CAT＜10
mMRC ≥2，CAT≥10
参考表1，支气管扩张剂是COPD患者主要治疗药物，不推荐单独使用ICS。研究表明，COPD患者单用ICS不能减缓FEV1下降速率和降低死亡率。TORCH试验[2]将COPD受试者分为沙美特罗+丙酸氟替卡松（LABA+ICS）组、丙酸氟替卡松组（ICS）、安慰剂组，试验发现与安慰剂或沙美特罗+丙酸氟替卡松治疗组相比，丙酸氟替卡松组患者的死亡率有升高趋势。
包含ICS的三联治疗方案，即LABA+LAMA+ICS，适用于血液中嗜酸性粒细胞≥300个/μL的E组患者。若予以A、B组患者ICS治疗，不符合GOLD指南推荐，属于滥用ICS。
糖皮质激素是一把双刃剑，ICS在发挥抗炎平喘药理作用的同时，亦可增加COPD患者罹患肺炎、念珠菌病、糖尿病、白内障和骨质疏松等疾病的风险。此外，丹麦一项纳入49500例COPD患者的队列研究报道，使用ICS可轻度增加抑郁症状[3]。
为此，掌握COPD患者使用ICS的用药指征（见表2）、减少ICS的不合理应用对规范管理COPD至关重要。
表2  将ICS加入长效支气管扩张剂时需考虑的因素[1]
分类
患者基本情况
强烈推荐使用
· 存在因COPD急性加重的住院史
· 每年≥2次COPD中度急性加重
· 血液中嗜酸性粒细胞≥300个/μL
· 有哮喘或伴发哮喘
推荐使用
· 每年有1次COPD中度急性加重
· 100个/μL＜血液中嗜酸性粒细胞＜300个/μL
反对使用
· 反复肺炎
· 血液中嗜酸性粒细胞＜100个/μL
· 存在分枝杆菌感染史
二
治疗COPD，ICS+LABA+LAMA比ICS+LABA更受推荐
ETHOS、IMPACT等研究表明ICS+LABA+LAMA的三联治疗可明显降低COPD病死率，使患者获益[1]。一团队[4]从ETHOS、KRONOS、IMPACT和TRILOGY研究中获取了21909例COPD患者医疗数据，44.89%接受ICS+LABA+LAMA治疗，34.55%接受ICS+LABA治疗，20.56%接受LABA+LAMA治疗；该研究得出结论：①与 ICS+LABA组相比，ICS+LABA+LAMA组显著降低了中-重度AECOPD的发生风险（RR 0.73，95%CI 0.54 ~ 0.99，P<0.05）；②与ICS+LABA组相比，ICS+LABA+LAMA治疗组显著提高了FEV 1谷值（MD 80.90 mL，95%CI 38.28 - 117.66，P<0.05）。由此可见，对于COPD的治疗，ICS+LABA+LAMA比ICS+LABA更受指南推荐。
三
展望ICS在COPD患者的应用前景
GOLD指南指出，ICS在COPD的治疗方案中仍占据一席之地。临床应掌握ICS的应用指征（参考表2），合理使用ICS。对伴有反复肺炎、血液中嗜酸性粒细胞＜100个/μL或存在分枝杆菌感染的COPD患者，避免使用ICS。
为减少ICS相关肺炎等不良事件的发生，马来西亚医学团队建议使用ICS+LABA+LAMA治疗的COPD患者，若临床症状稳定，可考虑停用ICS（见图1）[5]；但需进行医学随访。

图1  COPD的治疗方案调整（包括停用/加用ICS）
值得注意的是，若COPD患者停用ICS后临床疗效欠满意，或许应重新评估增加ICS治疗的必要性。总之，ICS是治疗COPD的重要药物，临床应掌握ICS的用药指征、合理用药。
参考文献
[1]Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(2023 Report)
[2]Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356(8): 775-89.
[3]Jordan A, Sivapalan P, Eklöf J, Vestergaard JB, Meteran H, Saeed MI, Biering-Sørensen T, Løkke A, Seersholm N, Jensen JUS. The Association between Use of ICS and Psychiatric Symptoms in Patients with COPD-A Nationwide Cohort Study of 49,500 Patients. Biomedicines. 2021 Oct 18;9(10):1492.
[4]Luigino Calzetta , Beatrice Ludovica Ritondo , Patrizia de Marco , Mario Cazzola & Paola Rogliani (2020): Evaluating triple ICS/LABA/LAMA therapies for COPD patients:a network meta-analysis of ETHOS, KRONOS, IMPACT, and TRILOGY studies, Expert Review ofRespiratory Medicine.
[5]Marzuki NM, Jaeb MZM, Ban A, Ismail AI, Ali IAH, Razali NM, Samsudin A, Nasaruddin MZ, Rahman RA, Zim MAM, Kassim R, Lam YF, Tarekh NA, Ibrahim A, Kapse SV. Personalised management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Malaysian consensus algorithm for appropriate use of inhaled corticosteroid (ICS) in COPD patients. Med J Malaysia. 2020 Nov;75(6):717-721.
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