胰高血糖素再认识

尚振奇 2023-05-29 发布于吉林

展开全文

关键信息

🔵 胰高血糖素由胰腺α细胞分泌。最早发现胰高血糖素可通过肝脏胰高血糖素受体（GCGR）发挥升糖作用，因此，临床现有胰高血糖素制剂多被用于重度低血糖抢救。目前，亦有研究致力于寻找α细胞促泌剂升高内源性胰高血糖素，以治疗低血糖

🔵 胰高血糖素在餐后状态的分泌反应与进食成分相关，氨基酸或混合膳食会增加胰高血糖素分泌；研究发现，胰高血糖素可通过GLP-1R（主要）和GCGR作用，促进胰岛素分泌

🔵 胰高血糖素在代谢性疾病治疗中的研发进展：GCGR拮抗剂（GRA）可降低血糖水平，但因较多不良反应研发进展不理想；胰高血糖素与GIP、GLP-1等多受体的联合激动剂是目前的研发热点，用于治疗糖尿病、肥胖和NAFLD等代谢性疾病

胰高血糖素（Glucagon）是一种含29个氨基酸的肽类激素，由胰岛α细胞分泌¹。胰高血糖素与胰高血糖素受体（Glucagon receptor，GCGR）相结合，通过cAMP-PKA信号通路激活下游信号发挥作用。

GCGR是一种G蛋白偶联受体（G-protein couple receptor，GPCR），在体内广泛分布，在肝细胞中表达最高，也存在于肾脏、心脏、脂肪细胞、大脑、胃肠道等组织²。在肝脏，胰高血糖素与GCGR结合，调节葡萄糖、蛋白质及脂肪等营养物质代谢：促进肝糖原分解和糖异生，增加肝葡萄糖输出，升高血中葡萄糖水平；增加氨基酸代谢及尿素生成，降低循环中氨基酸浓度；刺激肝脏脂质β-氧化，抑制脂质合成。除此之外，胰高血糖素还具有多种代谢相关生理作用³（表1）：

表1. 胰高血糖素的多种生理作用

（一）胰高血糖素在低血糖中的作用

Philip Cryer提出低血糖反馈调节机制⁴（图1 ），认为胰高血糖素升高是低血糖反馈调节的第二步。当血糖降到4.4-4.7mmol/L时，β细胞分泌胰岛素减少，而随着血糖进一步降低，α细胞分泌胰高血糖素增加，随后肾上腺素、皮质醇和生长激素等水平升高，最终血糖升高。

图1. 低血糖反馈调节模型

低血糖导致α细胞分泌胰高血糖素增加的机制尚未完全清楚，可能机制包括⁵：①α细胞直接感应血糖变化；②胰岛内旁分泌间接调控α细胞功能；③CNS通过自主神经系统刺激α细胞等。

由于胰高血糖素的升糖作用，多种胰高血糖素制剂已被研发用于重度低血糖的抢救治疗，比如胰高血糖素冻干粉剂、鼻喷剂、即用型注射液等。除了补充外源性胰高血糖素外，一些新的研究方法致力于刺激α细胞分泌内源性胰高血糖素，用以治疗低血糖。

目前，α细胞促泌剂的研究大多集中在GPCR配体上⁵：

1）肾上腺素：可以有效刺激胰高血糖素分泌，但β-肾上腺素能受体在α细胞外广泛表达，特别是肾上腺素能受体激活带来的心血管作用限制了其使用；

2）GIP：单独GIP对胰高血糖素分泌作用有限，其作用主要是放大氨基酸刺激的胰高血糖素分泌。有研究发现在T1D患者应用胰岛素诱导出现低血糖，给予外源性GIP后升糖效果不理想，表明相关机制仍需进一步研究；

3）GPR119激动剂：GPR119是一种G蛋白偶联受体，在α细胞群中表达丰富，激活GPR119可有效刺激胰高血糖素分泌。目前有基础研究显示，GPR119激动剂增加健康大鼠和STZ造模的糖尿病大鼠在胰岛素诱导低血糖期间的胰高血糖素分泌；

4）生长抑素受体拮抗剂：生长抑素通过生长抑素受体2（SSTR2）作用可抑制胰高血糖素分泌，因此SSTR2拮抗剂被探索用于增加胰高血糖素分泌。

（二）膳食对胰高血糖素分泌的影响

既往研究针对健康受试者应用静脉注射葡萄糖模拟餐后状态，发现随着血糖升高，胰岛素分泌增加，胰高血糖素分泌减少，从而认为“营养摄入会减少胰高血糖素分泌”。然而，此结论却并不严谨。因为进食会引起广泛的肠道和神经反应，如诱导分泌肠促胰素（如GIP）等会影响胰高血糖素水平的激素。研究显示，与口服葡萄糖相比，静脉注射葡萄糖对于胰高血糖素分泌抑制要大得多。除此之外，即使OGTT试验，也不能完全再现餐后状态，因为大多数膳食由碳水、脂肪和蛋白质组合而成，而脂肪酸和氨基酸对α细胞具有刺激作用⁶（图2）。

图2. 氨基酸或混合膳食引起胰高血糖素水平分泌增加

部分脂肪酸可以刺激α细胞分泌胰高血糖素，不同的脂肪酸刺激分泌的影响不同。对离体小鼠α细胞研究显示，长链饱和脂肪酸对胰高血糖素分泌刺激作用最强，棕榈酸酯和硬脂酸酯分别刺激升高5.4和6.2倍⁷。但离体试验与人体研究结果不尽相同，因此，脂质对于胰高血糖素的分泌调节仍存在一定争议。

与葡萄糖或脂肪酸相比，氨基酸刺激胰高血糖素分泌的作用更强。但不同氨基酸的作用也存在一定差异：生糖氨基酸（如丙氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸等）刺激胰高血糖素分泌，支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）刺激作用有限⁵。总之，目前研究表明氨基酸或混合膳食会增加胰高血糖素分泌水平。

事实上，胰高血糖素是胰岛素分泌的重要因素，应用GLP-1R/GCGR拮抗剂可以使胰高血糖素刺激的胰岛素分泌减少达80%，其中GLP-1R是胰高血糖素刺激胰岛素分泌的主要介导受体⁸（图3）。

图3. WT小鼠（对照）和Gcgr^β细胞-/-小鼠中分离出胰岛，用不同剂量胰高血糖素及GLP-1R拮抗剂exendin 9-39(Ex9) 灌注，检测胰岛素水平。结果显示，Ex9在WT胰岛中将胰高血糖素刺激的胰岛素分泌降低了约65%，Ex9 +Gcgr^β细胞-/-组胰岛中减少约80%。

（三）胰高血糖素在代谢疾病中的作用

胰高血糖素分泌失调与糖尿病的病理生理学密切相关。然而，对于T2D患者空腹胰高血糖素水平升高的机制尚未完全清楚⁵（图4）：

图4. T2D胰高血糖素水平升高的可能机制

抑制胰高血糖素作用、减少胰高血糖素不适当升高所导致的肝葡萄糖输出增加，成为治疗糖尿病的可能方法。因此，胰高血糖素受体拮抗剂（GRA）得以研发，并历经十余年的探索。研究发现，GRA可以通过直接和间接作用降低血糖水平⁹（图5），大多数药物对于控制空腹、餐后血糖以及HbA1c均显示出良好效果。

图5. GRA降糖作用机制

但与此同时，GRAs的不良反应同样突出，包括LDL-c升高、氨基酸升高、高胰高血糖素血症、α细胞增生、AST/ALT水平增加等，使得GRAs开发未能进入大规模临床试验¹⁰。

尽管T2D和空腹高胰高血糖素血症之间具有相关性，但后者并非 T2DM 的特异表现，空腹高胰高血糖素血症也发生在肥胖和糖耐量正常的个体中。有研究显示，与糖尿病相比，高胰高血糖素血症与肝脏脂肪含量的关系更密切¹¹（图6）：

图6.比较糖耐量正常（NGT）或2型糖尿病 (T2D)患者合并/不合并非酒精性脂肪肝 (NAFLD)的空腹胰高血糖素和氨基酸浓度（每组纳入8-10例受试者）。结果显示，NAFLD患者的空腹血浆胰高血糖素和氨基酸水平升高，与T2D无关。

除此之外，并非所有 T2D 患者均显示空腹高胰高血糖素血症，而发生高胰高血糖素血症的决定因素可能是肝脂肪变性：NAFLD驱动肝脏对胰高血糖素的抵抗，胰高血糖素通过增加胰腺α细胞的氨基酸循环水平传递反馈机制，导致高胰高血糖素血症。

肝脏和胰腺之间的这种反馈回路被命名被称为肝-α细胞轴¹²（图7）：

图7.肝-α细胞轴调节氨基酸稳态和α细胞功能

总之，在代谢性疾病中，胰高血糖素“是敌是友”尚不清楚；胰高血糖素升高到底是与疾病发展一致的致病反应，还是代表一种代谢有益的适应，仍需进一步探索。

目前，基于胰高血糖素的众多生理作用，调节胰高血糖素分泌成为代谢性疾病的潜在治疗靶点。除了开发GCGR拮抗剂（GRA）用于控制血糖外，GCGR激动剂越来越受到重视，多受体激动剂联合正被用于糖尿病、肥胖和NAFLD的治疗探索当中⁵。

【缩略词】

GCG，胰高血糖素；GCGR, 胰高血糖素受体；GLP-1，胰高血糖素样肽-1 ；GLP-1R,胰高血糖素样肽-1受体； GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽； GIPR，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体；GPCR ，G蛋白偶联受体；T2D，2型糖尿病；OGTT，口服葡萄糖耐量试；NGT,糖耐量正常；HbA1c，糖化血红蛋白；cAMP，环磷酸腺苷；PKA，蛋白激酶A；CNS，中枢神经系统；NE，去甲肾上腺素；Ach ，乙酰胆碱；Ins，胰岛素；Zn+，锌离子；Amy，胰淀素；5-HT，5-羟色胺/血清素；Ucn3，尿皮质素3；Sst，生长抑素；SSTR2，生长抑素受体2；AVP，血管加压素；EPI，肾上腺素；SNS, 交感神经系统；PNS，副交感神经系统；LDL，低密度脂蛋白；ALT, 谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶；siRNA，小干扰RNA；NAFLD，非酒精性脂肪肝；BMI，身体质量指数；