菌群平衡促进免疫系统发育与完善

益生讲坛

2019/04/25 

人的出生基本是从无菌环境进入有菌环境的过程，新生儿在出生后的极短时间内，皮肤、消化道都会迅速定植细菌，这个从0~1的质变，深刻地影响着人体免疫系统的建立发育与完善。

肠道菌群的定植是个循序渐进的过程:在正常情况下，最先定植的是兼性厌氧菌，如肠杆菌和乳酸菌；接下来是厌氧菌，如双歧杆菌、拟杆菌等。但受分娩方式(顺产或者剖宫产)喂养方式(母乳或者配方奶粉)以及抗生素药物干扰等因素的影响，婴幼儿期的微生物定植顺序将各有不同,而肠道菌群的改变可能会造成人体过敏、自主免疫病等疾病的发生。

出生后肠道菌群稳态的建立和维持是促进免疫系统发育的重要因素。肠道菌群和人类机体之间相互作用，互相依存,是一种共生的关系。人类机体为肠道菊群提供营养和生存的微环境，反过来肠道菌群能保护人体肠道上皮免受病原体侵袭，促进免疫系统的发育成熟。

出生后的第1年是婴幼儿肠道菌群平衡建立的动态过程，也是人体免疫系统发育和成熟的关键阶段。在这个阶段婴儿的喂养方式和其他因素都将影响肠道菌群的构成和肠上皮的完整性，也最终影响到免疫系统的功能。婴儿从母乳到辅食过渡的断奶期，肠道内的微生物数量与结构将发生出生以来第二二次大的变化，随着年龄的增长，肠道菌群建立了一个相对稳态的、包含拟杆菌和梭菌的微生态平衡，当然，如果菌群结构异常，则处于微生态失衡状态。

与之相对应，在这个关键的断奶期阶段，人体的免疫系统功能也随之发生变化。来自母乳的免疫球蛋白介导的被动免疫将慢慢衰减，而在固有层绒毛和上皮内的B细胞和T细胞数目显著增多。肠黏膜上皮是由单层肠道上皮细胞组成，有分泌、消化吸收的诸多生理功能。

此外，肠黏膜上皮形成了一个生理屏障,将肠腔内的共生 菌群与肠道之外的人体无菌组织隔离开。上皮细胞发挥着重要的免疫作用，一方面具有机械性免疫功能，另方面这些上皮细胞参与了一系列的免疫调节功能作用，如分泌抗菌肽、趋化因子和细胞因子。

关于肠道菌群和免疫的深人研究往往通过实验动物进行。

比较无菌动物与普通动物的免疫器言组织形态免疫细胞数量和功能、免疫分子表达分泌等的差异性，是了解菌群与免疫关系的绝佳实验方法。

研究发现，在无菌小鼠和抗生素处理的小鼠体内，肠黏膜上皮细胞的增殖速率减慢，抗菌基因表达降低。这些结果表明，肠道萨菌群可以通过抗菌因子的表达来决定肠道上皮细胞的免疫调节功能。肠道菌群在维持肠道通透完整性中发发挥着重要作用。肠道菌群紊乱会引起紧密连接蛋白表达的变化，肠道通透性增加，许多正常情况下被限制进入体内的大分子引起紧密蛋白表达的变化，肠道通透性增加，这会导致人体免疫系统功能的紊乱。

学者们很早就已经发现，无菌动物的免疫系统发育极不完善，淋巴细胞数减少盲肠中堆积了过多的黏液，同时体积增大，上皮细胞更新日期也被延长，而肠蠕动则明显减慢。这说明没有微生物共生协作机体免疫系统是明显不完善的。

欲进一步研究 ,如果将机体正常的菌群回植给无菌动物,那么会产生什么情况呢?

无菌动物接种了肠道正常细菌后,其肠道相关淋巴组织中的淋巴细胞增多,淋巴细胞针对抗原的反应速度与强度增加，外周吞噬细胞功能增强，这些都说明正常菌群回植到机体后,发挥了免疫系统协同作用，肠道局部免疫及全身性免疫系统功能得以部分恢复。

此外，使用青霉素等抗生素能减少动物淋巴细胞数和淋巴组织发育。Olszak等研究发现，通过实验方法的巧妙设定，让小鼠处于无菌状态，这些小鼠体内结肠基底膜和肺部的自然杀伤T细胞的数目减少，而且还意外地发现，这些没有微生物驻扎在体内的小鼠更容易患结肠炎和过敏性肺炎。

而初生的小鼠定植菌群后这种疾病的易感性会得到改善。当然，成年后的小鼠再对其肠道定植相应菌群已有的结肠炎过敏性肺炎易感性很难给予纠正。这说明早期的微生物接触在降低疾病的易感性过程中发挥着重要作用。

在另一项研究中科研人员用不同的过滤性病毒感染两组实验小鼠,其中一组为普通正常小鼠，体内含有正常的共生肠道菌群,而另一组则是无菌小鼠，相比正常小鼠来说，无菌小鼠的免疫效应会大幅降低,并且产生严重的疾病，当给予无菌小鼠回植正常小鼠的体内肠道微生物菌群时，它们的免疫效应得以较大程度地恢复。进一步深人研究，学者们在分子水平上发现了无菌小鼠的缺陷，这些小鼠居然不能产生可溶解的I型干扰素等炎症介质,要知道这些分子信号可是成为树突状细胞形成的必要条件,而树突状细胞是对致病细菌感染快速应答的重要免疫细胞，如果没有它们，机体是不具备对外部致病细菌免疫的抵抗力。

肠道的免疫系统依据功能分类可以分为诱导位点和效应位点。诱导位点包括肠系膜林巴结位于小肠的Peyer班(派尔集合淋巴结)、大肠班，以及分离的淋巴德泡，效应位点则包括肠上皮和肠固有层固有层中有大量的巨噬细胞，承担抗原呈递的树突状细胞、T细胞以及分泌免疫球蛋白IgA的效应B细胞。

肠道上皮层表面覆盖有黏液防御素中性粒细胞和大量抗原特异性的免疫球蛋白IgA。更深入地研究表明位于肠道上皮层细胞表达很多免疫受体。这些受体参与肠道菌群及其代谢产物的识别，并传递相关的信号使肠道上皮保持生理上的稳定状态。利用分子生物技术把这些受体从肠道上皮细胞敲除，会对肠道上皮的完整性造成破坏，从而引发炎症反应。

淋巴组织诱导样细胞在胚胎阶段的无菌环境中可以诱导次级淋巴组织如淋巴结和Peyer斑发育。人体出生后，成百上千的淋巴组织诱导样细胞聚集在肠腺和肠固有层之间，形成细胞斑团。当肠道细菌定植时，这些斑团可以募集B细胞进而发育成无数分离的淋巴滤泡。这些滤泡中也含有少量T细胞和树突细胞。

研究显示，肠道菌群中的革兰阴性细菌产生的肽聚糖，可以被肠上皮细胞膜上的先天性免疫受体NOD1分子识别并激活NOD1介导的信号通路，引起β防御素3(β杀菌肽3)和趋化因子20的表达增加，两者均可以活化趋化因子受体6,诱导产生大量非成熟分离淋巴滤泡。这种淋巴滤泡的形成被认为大量增加了肠道中淋巴细胞的数量，以适应肠道中菌群数量的动态变化，从而保障肠道的一种平衡状态。

实验证明，利用分子生物技术在肠道上皮细胞敲除NODI和β防御素3分子能抑制淋巴滤泡的形成并且造成了肠道菌群组成的显著变化，如肠道中的校菌、多形杆状菌、肠杆菌数目扩增达百倍而乳酸菌含量明显下降。

以上发现无不说明，微生物菌群对免疫系统有着多方面的调节作用。回到人类这个群体，我们可以从生活中的点点滴滴发现微生物与免疫力的紧密关联。

前文讲述过的分娩方式对孩子的健康影响，通过剖宫产无菌手术来到人间的孩子与正常分娩的孩子是一个很有说服力的对照，无菌新生儿和有菌新生儿表现出来的健康状态有着相当的差别，实验也发现两类新生儿的体内菌群结构有着明显不同。无菌新生儿的免疫系统功能相对不完善，这也是这些孩子们更易被感染生病的关键原因。

此外，随着年龄的增长，人体内的菌群结构出现老化，以双歧杆菌、乳酸菌为主要的有益菌群在中老年人群中开始出现衰减，而这个衰减也带来功能的衰减,这也是中老年人容易被流感病毒攻击并发生上呼吸免疫系统吸道感染的原因之一。