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AD的病理特征是Aβ斑块的沉积和神经原纤维缠结，主要发生在新皮质和海马体中。根据AD的淀粉样蛋白假说，Aβ的积累引发了一系列有害因素，导致神经元功能障碍。除了生活方式的选择和遗传易感性外，衰老是AD发展的主要风险因素，但大脑衰老与淀粉样蛋白沉积之间的确切联系尚不清楚。
2023年5月31日德国马普所Klaus-Armin Nave研究团队在Nature杂志上发表文章揭示了髓鞘障碍引起轴突病变处淀粉样斑块形成，并可能通过减弱小胶质细胞对斑块的保护作用促进斑块形成。 nAD患者的髓鞘下降 作者首先比较了相同背景下C57BL/6野生型（WT）小鼠与Cnp−/−小鼠和Plp−/y小鼠的正常脑衰老情况。免疫染色显示，Cnp−/−和Plp−/y小鼠在3-6个月龄期间出现灰质和白质的进行性胶质细胞增生。进行性胶质细胞增生程度与老年WT小鼠（24个月大）相似，但更显著。与AD患者相似，年老的WT小鼠和髓磷脂缺陷突变小鼠的皮质内髓磷脂含量显著降低，特别是在皮质上层。
n髓磷脂缺陷加剧了Aβ的沉积 为了确定这种与衰老相关的髓鞘缺陷是否会驱动淀粉样蛋白沉积，作者将Cnp−/−和Plp−/y突变体与5×FAD小鼠杂交，并分析了结果后代的斑块负荷。免疫染色、免疫印迹和电子显微镜（EM）分析在6个月大的5×FAD小鼠或APPNLGF小鼠中没有检测到实质性的髓鞘病理性变化。同样，在Cnp−/−小鼠和Plp−/y小鼠中发生的微妙的髓鞘病理性变化并没有通过杂交到5×FAD基因型而被改变。因此，观察到的斑块促进作用并不仅仅是少突胶质细胞或髓鞘对淀粉样蛋白沉积的二次反应的改变。
n急性脱髓鞘导致Aβ沉积 为了证实髓鞘功能障碍是斑块病理的上游驱动因素，作者测试了急性脱髓鞘的影响。年轻的成年5×FAD小鼠被喂食含铜区的饮食4周，然后进行4周的恢复期，然后通过LSM测定斑块负荷。值得注意的是，脊髓灰质斑块的疾病进展沉积，在14周龄的5×FAD小鼠和EAE 5×FAD小鼠中均未检测到。综上所述，在AD小鼠模型中（包括慢性和急性驱动淀粉样蛋白沉积），髓鞘功能障碍是淀粉样蛋白沉积的上游风险因素。
n缺乏髓磷脂可以改善Aβ的沉积 与其他猿类相比，人类的前额叶白质不成比例的增大。这就提出了一个问题，即皮质髓鞘形成的程度本身是否可能在人类AD中起因果作用。因此，作者想知道皮质髓磷脂几乎完全缺失对5×FAD小鼠的淀粉样变过程有什么影响。为此，作者生成了一系列前脑特异性转移小鼠，这些模型中斑块负荷增加机制不同。作者的结论是，适当的髓鞘和健康的髓鞘对斑块的形成有抑制作用
n髓磷脂的老化是AD的一个危险因素 基于作者的发现，作者提出了一个AD工作模型，在该模型中，衰老的前脑髓磷脂功能障碍（由髓磷脂突变小鼠的白质过早衰老建模）导致小胶质细胞参与。这种小胶质细胞的活性干扰了清除Aβ沉积和防止斑块形成的能力。同时，老化的髓磷脂失去了其轴突支持功能，进而增加神经元BACE1和APP CTF水平，提示Aβ的产生增强。人们很容易推测，其他众所周知的AD风险因素，如创伤性脑损伤或心血管疾病，也通过对髓磷脂健康产生负面影响，或至少通过类似的机制（即分散小胶质细胞的注意力）来传递风险。
作者发现，年龄依赖性的髓磷脂完整性的丧失可能是淀粉样蛋白沉积的驱动因素或危险因素，这改变了作者对AD中少突胶质细胞作用的看法——从被动的旁观者到疾病进展的积极贡献者。如果在人类中得到进一步证实，促进髓磷脂的健康应被视为延迟或预防AD的治疗目标。 总结：本文揭示了脱髓鞘加重淀粉样斑块沉积的机制：髓磷脂功能障碍引起轴突膨胀处淀粉样斑块异常聚集并增加皮层淀粉样前体蛋白的裂解，表明维持髓鞘完整性和促进少突胶质细胞功能可能成为治疗AD的潜在方法。 原文链接：https://www./articles/s41586-023-06120-6 |
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