Nature Commun：上海第一人民医院发现L-薄荷醇治疗银屑病的直接靶点

银屑病（Psoriasis）是一种慢性炎症性皮肤疾病，停药后易复发是银屑病临床治疗中悬而未决的重要科学问题，因此探索银屑病的发病新机制，筛选安全有效且延长复发时间的治疗新靶点、新候选药物具有重要意义。

薄荷醇，是一种萜类有机化合物，从薄荷的叶和茎中所提取，为薄荷和欧薄荷精油中的主要成分。中药使用内服可作为驱风药，治疗头痛及鼻、咽、喉炎症等。薄荷醇一般有两种异构体（D型和L型），天然的薄荷醇主要为L-薄荷醇。2022年12月，上海市第一人民医院王宏林教授团队在Nature Communications（IF=17.694）发表了题为“Targeting the transcription factor HES1 by L-menthol restores protein phosphatase 6 in keratinocytes in models of psoriasis”的文章，发现天然小分子化合物L-薄荷醇能够靶向角质细胞中的转录因子HES1，恢复蛋白磷酸酶6（PP6）的蛋白水平，发挥治疗银屑病的作用。

蛋白磷酸酶6（PP6）是一种进化上保守且普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，研究人员在前期的工作中发现PP6在银屑病角质形成细胞表达水平明显降低，且PP6的缺失会引起小鼠自发性银屑病的皮肤炎症，表明PP6在银屑病中发挥重要作用，提示恢复角质形成细胞PP6或可成为治疗银屑病的有效手段。

01表型筛选发现L-薄荷醇改善银屑病
采用天然产物化合物库（850种）中的小分子处理HaCaT细胞，检测PP6表达水平，发现L-薄荷醇能够上调角质形成细胞中PP6蛋白水平（图1A、B）。进一步动物实验发现L-薄荷醇对咪喹莫特诱导的银屑病动物模型具有显著的治疗效果（图1C）。

图1 表型筛选发现L-薄荷醇改善银屑病

02筛选并验证L-薄荷醇的直接靶点
接着研究人员使用药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）技术，发现转录因子HES1是L-薄荷醇在角质形成细胞中的直接作用靶点（图2A、B），进一步通过MST等技术进行了验证（图2C）。

图2筛选并验证L-薄荷醇的直接靶点

03L-薄荷醇通过靶点发挥作用及下游机制
进一步研究发现，L-薄荷醇能够稳定角质形成细胞中PP6蛋白水平，敲除HES1后作用消失（图3A），且敲除HES1后L-薄荷醇不再发挥改善银屑病的作用（图3B）。深入机制研究揭示HES1能够结合IGBP1的启动子促进IGBP1转录，而IGBP1可以结合PP6，阻碍E3泛素连接酶CHIP与PP6结合，进而降低PP6的泛素化，从而阻止PP6的降解。（图3C、D）。

图3 L-薄荷醇通过靶点发挥作用及下游机制

总之，研究发现L-薄荷醇能够通过靶向角质形成细胞中的HES1，促进IGBP1的转录，上调炎症环境下PP6的蛋白水平，并发挥治疗银屑病的作用（图4）。

图4 L-薄荷醇作用机制模式图

总结与讨论

靶点是中药活性成分在体内发挥作用的基础，靶点确定是中药研发的关键，然而目前关于中药作用靶点的揭示未能获得突破性进展，已成为中药现代化进程中的瓶颈问题，因此，用于靶点研究的新思路与新技术亟需被开发。

相关文献

Wang Z, Sun Y, Lou F, et al. Targeting the transcription factor HES1 by L-menthol restores protein phosphatase 6 in keratinocytes in models of psoriasis. Nat Commun. 2022 ;13(1):7815.