【原】他因癌症失去一只眼睛，但他用免疫细胞帮助十几个病人击退了肿瘤

撰文：武汉大学 罗军（外籍）

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

Christian Hinrichs 是一位美国医生和科学家，他开发了用于治疗由人乳头瘤病毒 (HPV) 引起的上皮癌的细胞疗法。他目前是罗格斯癌症研究所癌症免疫治疗科的负责人。今天我们来分享这位科学家是如何用免疫细胞来帮助癌症病人的。

Christian Hinrichs [1]

因癌症失去了一只眼睛，他将目标锁向免疫细胞疗法

当Hinrichs还是一名训练有素的外科医生时，他被诊断出患有一种罕见的癌症——眼部黑色素瘤 [2]。然后他的右眼被摘除。因为这个原因，他意识到自己不能再成为一名外科医生了，于是改变了自己的职业道路。

在完成了内科住院医生培训后，他获得了肿瘤学研究金。作为一名癌症患者，他亲身经历了这种可怕疾病对心理和情感的影响。即使在接受治疗后，癌症患者仍然生活在癌症可能复发的不确定性之中。所以，他想开发一种可以彻底治愈癌症的疗法。

于是，他将目标锁定到了免疫细胞疗法的身上。

目前，最广泛用于治疗癌症的免疫疗法是检查点抑制剂，但许多癌症患者对该疗法没有反应。于是Hinrichs 使用肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法和 T 细胞受体 (TCR) T 细胞疗法等新疗法来治疗对检查点抑制剂和其他抗癌疗法无反应的癌症[1]。

在他的帮助下，多癌患者肿瘤消退

TIL是已经穿透肿瘤组织的淋巴细胞。在这种疗法中，TIL 从切除的肿瘤中分离出来，在实验室中用白细胞介素 2 进行扩增，然后输注到患者体内 [3]。它们不必经过基因改造。这种疗法的主要缺点是难以分离和产生肿瘤特异性 TIL [4]。

在一项临床试验中，Hinrichs 和他的研究团队将 TIL给予了9 名转移性宫颈癌患者。所有这些患者之前都接受过铂类化疗但未治愈。三名患者对 TIL 治疗有反应。在这三名患者中，两名患者的所有部位病灶完全消退，一名患者部分消退 [5]。

在 II 期临床试验中，18 名宫颈癌患者接受了 TIL，包括 9 名来自先前试验的患者和 11 名其他非宫颈癌患者。总共 29 名患者中有 7 名显示癌症部分或完全消退。宫颈癌队列中的两名患者在 TIL 治疗后 53 个月和 67 个月显示癌症完全消退 [6]。

图片来自文献[6]

在TCRT细胞疗法领域，他也做了很多探索。在这种疗法中，T 细胞经过基因工程改造后在T 细胞受体 (TCR) 的表面表达特定的蛋白质复合物。TCR 疗法通过与肽-主要组织相容性复合物 (pMHC) 相互作用来增强机体的免疫反应。主要组织相容性复合体 (MHC) 附着于抗原肽并将其展示在癌细胞表面。TCR 识别目标抗原肽并激活 T 细胞以破坏癌细胞。TCR 改造的 T 细胞在治疗实体瘤方面显示出令人鼓舞的治疗效果。这些细胞可以识别由 MHC 展示的细胞内抗原。

pMHC 和 TCR 之间的相互作用 [7]

Hinrichs 发现了靶向 HPV 的 E6 和 E7 抗原的 T 细胞受体 [1]。E6 和 E7 是一种病毒癌蛋白，在将正常细胞转化为快速分裂的癌细胞中起着重要作用。它们是重要的治疗靶点，因为它们普遍存在于 HPV 相关癌细胞中。

他和他的同事进行了一项首次人体试验，以确定靶向 E6 抗原的 TCR-T 细胞是否可用于治疗 HPV 相关癌症[8]。他们将这些TCR-T 细胞给予了 12 名患有转移性 HPV-16 阳性癌症的患者。所有这些患者均未对铂类治疗产生反应。试验中的两名患者对 TCR-T 细胞有反应，部分肿瘤完全或部分消退。该治疗未引起任何剂量限制性毒性（DLT）或自身免疫毒性。Hinrichs 觉得这次试验的结果没有达到他最初的预期，于是他开始了另一项针对 E7 的 T 细胞受体的临床试验。

他和他的科学家同事首次在人类中测试了针对 HPV E7 抗原的更高亲合力的 TCR-T 细胞。他们将TCR-T 细胞给予了 12 名患有转移性 HPV-16 阳性癌症的患者[9]。其中一些患者之前接受过抗癌治疗，例如基于程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的治疗、放化疗和 TIL 治疗。该试验中有 6 名患者对 TCR 治疗有反应。8 名未被PD-1 疗法治愈的患者中有 4 名对该疗法有反应。3 名患者的一个或多个肿瘤完全消失。这些消失的肿瘤在治疗后数月内未在影像学中看到。试验中没有患者因这种治疗而死亡。

Hinrichs 发现一位转移性宫颈癌患者在接受 TIL 治疗后完全治愈了癌症。他意识到他们给予患者的 TIL 通过 T 细胞受体靶向一种名为KK-LC-1的抗原。KK-LC-1 是一种在上皮癌（如乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌）中表达的抗原 [10]。他和他的同事现在正在进行 1 期临床试验，以测试 KK-LC-1 TCR-T 细胞疗法的有效性和安全性 [11]。

总之， Hinrichs 从他作为癌症患者的经历中受到启发，开发了细胞疗法来治疗无法通过标准抗癌疗法治愈的患者。他已经证明靶向 E7 抗原的 TCR-T 细胞可以导致 HPV 相关癌症患者完全缓解。他还致力于针对上皮癌中 KK-LC-1 抗原的 TCR-T 细胞疗法。相信未来，随着研究的进一步发现，免疫细胞疗法将给更多的癌症患者带来新的治疗效果。

参考文献：

[1] Nathan, A., PhD. (2023). Training Immune Cells to Be Cancer Killers. The Scientist. https://www./news-opinion/training-immune-cells-to-be-cancer-killers-69419

[2] HT Correspondent (2018, March 25). This doctor went back to the medical school after being a surgeon to find cure for cancer. Hindustan Times. https://www./health/this-doctor-went-back-to-the-medical-school-after-being-a-surgeon-to-find-cure-for-cancer/story-dbIPbUnsfq56v3wPafiIlL.html

[3] Wang, S., Sun, J., Chen, K., Ma, P., Lei, Q., Xing, S., ... & Li, N. (2021). Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC medicine, 19(1), 1-7.

[4] Teppert, K., Wang, X., Anders, K., Evaristo, C., Lock, D., & Künkele, A. (2022). Joining Forces for Cancer Treatment: From “TCR versus CAR” to “TCR and CAR”. International Journal of Molecular Sciences, 23(23), 14563.

[5] Stevanović, S., Draper, L. M., Langhan, M. M., Campbell, T. E., Kwong, M. L., Wunderlich, J. R., ... & Hinrichs, C. S. (2015). Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus–targeted tumor-infiltrating T cells. Journal of Clinical Oncology, 33(14), 1543.

[6] Stevanović, S., Helman, S. R., Wunderlich, J. R., Langhan, M. M., Doran, S. L., Kwong, M. L. M., ... & Hinrichs, C. S. (2019). A phase II study of tumor-infiltrating lymphocyte therapy for human papillomavirus–associated epithelial cancers. Clinical Cancer Research, 25(5), 1486-1493.

[7] He, Q., Jiang, X., Zhou, X., & Weng, J. (2019). Targeting cancers through TCR-peptide/MHC interactions. Journal of hematology & oncology, 12(1), 1-17.

[8] Doran, S. L., Stevanović, S., Adhikary, S., Gartner, J. J., Jia, L., Kwong, M. L. M., ... & Hinrichs, C. S. (2019). T-cell receptor gene therapy for human papillomavirus–associated epithelial cancers: a first-in-human, phase I/II study. Journal of Clinical Oncology, 37(30), 2759.

[9] Nagarsheth, N. B., Norberg, S. M., Sinkoe, A. L., Adhikary, S., Meyer, T. J., Lack, J. B., ... & Hinrichs, C. S. (2021). TCR-engineered T cells targeting E7 for patients with metastatic HPV-associated epithelial cancers. Nature medicine, 27(3), 419-425.

[10] Marcinkowski, B., Stevanović, S., Helman, S. R., Norberg, S. M., Serna, C., Jin, B., ... & Hinrichs, C. S. (2019). Cancer targeting by TCR gene-engineered T cells directed against Kita-Kyushu Lung Cancer Antigen-1. Journal for immunotherapy of cancer, 7, 1-9.

[11] Norberg, S., Von Euw, E. M., Parry, G., Highfill, S., Franco, Z., Gulley, J. L., & Hinrichs, C. S. (2022). A phase I trial of T-cell receptor gene therapy targeting KK-LC-1 for gastric, breast, cervical, lung and other KK-LC-1 positive epithelial cancers.

本文为知识性科普，仅供学习、交流，请勿用作商业用途。