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杀伤性T细胞一直被认为是免疫系统的主力军。每个杀伤性T细胞都携带像抗体受体一样的受体，可以识别特定的靶标。杀伤性T细胞之所以被称为“细胞毒性”或“溶细胞性”CD8 T细胞，是因为它们拥有特殊的分子武器，能够直接攻击和破坏显示出它们识别的靶标的其他细胞，例如，被病毒感染的细胞甚至癌细胞。 2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗高居榜首。近年来，免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的热点之一，大量临床研究均显示出令人振奋的成果。 其中，细胞免疫疗法利用的就是人体免疫系统的自我保护及查杀能力，来实现抗肿瘤的作用。通过把患者体内具有免疫功能的细胞提出体外培养、增殖，通过技术手段让它们拥有攻击肿瘤细胞的能力，然后再输入患者体内，实现自身抗癌。 目前，基于T细胞的免疫疗法有CAR-T疗法、TCR-T疗法、TILs疗法、CTL疗法等已问世。接下来，无癌家园小编就对目前生物医药兴业中的这几大热门细胞免疫疗法进行大致介绍，着重盘点肝癌、宫颈癌、结直肠癌等难治性实体瘤的最新临床研究进展。 详情：调动人体免疫军团杀伤性T细胞，细胞疗法成对抗肝癌、结直肠癌、宫颈癌等杀手锏！ 难缠的“老大哥”——肝癌 9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。 近年来，细胞免疫疗法在肝癌方面的临床研究一直都从未停歇，有望打破中国肝癌患者多年来的“枷锁”！ CAR-T疗法 目前，随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”。当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。 1、晚期肝癌患者无癌超3年！国研靶向GPC3的CAR-T疗法突飞猛进！ 2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。 该研究团队是最早报道了GPC3是CAR-T治疗的理想靶点，且率先开展CAR-T治疗肝细胞癌的临床试验。此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。 2、疾病控制率达78%，国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚 2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。 截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。 TCR-T疗法 CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。 TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！ 1、国内多款TCR-T细胞疗法获批临床，成为治疗肝癌新势力 肝癌TCR-T产品获批临床情况 2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局（HSA）的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。  ▲ 图片来源：CDE官网 2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局（NMPA）临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。  ▲ 图片来源：CDE官网 2、疾病控制率66%！晚期肝癌迎来新曙光！ 2022年6月23日，在伦敦举行的国际肝病大会 (ILC) 2022 年会上，星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。 其数据显示，在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%！ 此次研究观察到，在SCG101治疗后的28天内，两例受试者的血清HBsAg降低＞1.7 log10 IU/mL，从基线的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速显著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治疗后60天进一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。而且SCG101的安全性较好，未观察到治疗相关不良反应。 这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，也是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。 3、药明巨诺启动T细胞疗法首次人体临床研究，剑指晚期肝癌！ 2022年7月4日，曾研发出中国第2款CAR-T产品瑞基奥伦赛的药明巨诺宣布，已经启动其研发的创新型细胞免疫治疗药物JWATM204的I期临床研究。JWATM204是一款靶向GPC3的T细胞免疫疗法，针对的是晚期肝细胞癌。此次临床研究也是该治疗方案的首次人体临床研究，这意味着药明巨诺在T细胞疗法治疗实体瘤的领域迈出了重要的一步。 目前正有几款研发的TCR-T疗法急招乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者、一款针对HPV16阳性的TCR-T疗法，主要癌种：晚期宫颈癌、肛门癌、头颈部肿瘤（口腔癌、喉癌等），有意向的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部（400-626-9916）初步评估病情。 可防可治的癌症——宫颈癌 宫颈癌发病率最高，世界卫生组织统计，全球平均每年新增宫颈癌患者52.8万例，有26.6万例因宫颈癌死亡。我国每年宫颈癌新发病例约10万例，约3万例死于宫颈癌。简单来说，每5~6分钟就确诊一例，每20分钟就有一名女性因宫颈癌去世。
虽然早期疾病可以通过根治性子宫切除甚至保留生育能力的广泛宫颈切除手术治愈，但转移性宫颈癌患者预后较差，5年生存率仅16.5%，而局限性宫颈癌5年生存率可达91.5%。尤为重要的是，由于转移性宫颈癌患者所表现的异质性，目前尚无标准治疗方案，临床上仍以手术和放化疗为主，虽然靶向治疗使转移性宫颈癌的预后有所改善，但中位生存时间仍仅有8～13个月。 TCR-T疗法 吉利德公司在2018年ASCO年会上公布了其公司在研TCR-T疗法KITE-439治疗HPV阳性实体瘤的临床1期试验的早期数据，该研究表明，靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR疗法能够在部分HPV-16阳性癌症患者身上实现肿瘤部分缓解。 研究证实，90%以上的宫颈癌均与HPV（人乳头瘤病毒）相关，而HPV病毒包含100多种亚型，其中以16型和18型最为常见。除此之外，HPV感染还会导致多种头颈癌和肛门生殖器肿瘤。目前，HPV相关癌症通常无法治愈，通过标准疗法无法改善。因此，研究人员们将目光投向TCR-T细胞疗法。 由于HPV导致的上皮癌的肿瘤细胞会表达叫做E7的蛋白，因此这些患者一旦接受标准疗法后癌症复发或产生抗体，便无可用疗法进行治愈。 KITE-439是一种靶向E7蛋白的TCR-T疗法，此次试验共有8例转移性HPV-16阳性肿瘤患者接受治疗，这些患者在治疗前均接受过3~7种全身性癌症治疗。 结果显示，在7例可评估的患者中，3例部分缓解，2例患者疾病稳定。截止数据发布时，缓解期最长可以达到9个月，获得部分缓解的患者分别为外阴癌、口咽癌和肛门癌患者，其中2名患者曾经接受过抗PD1免疫检查点抑制剂治疗。此外，该研究没有出现限制疗法剂量的毒副作用。 胞回输后的当天虽然出现发现发烧症状，但第二天就退烧了，之后的症状显著改善，连续5个月的肿瘤标记物CA125＜18单位/ml（正常标准为＜35单位/ml）。 TILs疗法 TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤（宫颈癌）的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。 全国首例TIL疗法癌症治愈病例出现！无病生存已超8周！ 根据《每日新报》报道称，日前，国内首例经过TIL疗法实现肿瘤完全缓解的病例在天津某医院完成。据介绍，首例试验成功的患者51岁，2022年2月确诊为IIIC1r期子宫颈鳞癌，最初建议全程放化疗治疗，但在化疗后患者出现严重消化道反应，因此拒绝后续的放化疗方案。在患者符合临床试验招募标准且自愿参加自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法临床试验后，于2022年7月18日输注TIL细胞，并分别于8月8日、8月29日分别按照试验方案要求进行PD-1单抗免疫治疗。 回输后，患者自觉食欲减退、消化不良等症状较前明显缓解。回输后1个月，患者复查全腹部增强MRI，提示宫颈软组织肿物较回输前稍增大（假性进展），但1个月后再次复查全腹部增强MRI，宫颈未见明显异常。患者疗效达到完全缓解。截止到目前，患者每月进行影像学复查，已达到CR，即完全缓解，无病生存已超8周！ 目前无癌家园有两款TILs免疫细胞临床试验正在临床研究中，主要治疗恶性实体肿瘤（包括非小细胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌）等癌种。 【其中一款TILs临床试验招募非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌患者，仅限山东省内患者】 国内第三款TIL疗法获批临床，用于晚期复发/转移性宫颈癌！ 2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。  截图源自NMPA官网 ZLT-001是智瓴生物自主研发的第二代TIL细胞药物，采用独特技术对TIL进行纯化，增强TIL活性和对实体肿瘤的杀伤能力，将细胞数量扩增到十亿甚至百亿级以上，从而实现回输到患者体内快速有效杀伤癌细胞、控制肿瘤生长的目的！ CTL疗法 对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢？ 近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL（cytotoxic T lymphocytes）技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。 多靶细胞毒性 T 淋巴细胞（MTCA）-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非主要组织相容性复合体（MHC）限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8＋特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70％。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。 【主要适用于实体肿瘤】头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膜腺癌、结亘肠癌、卵巢癌、子宫癌、彗癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。 号称“富癌”又难治——结直肠癌 据WHO官方报道，我国结直肠癌已上升为排名第二的高发癌症，仅次于肺癌，其新发病例在中国高发癌症中增长最快，死亡率为9.5%。基于2020年癌症死亡人数来算，每天有780余人因此去世，相当于每小时32人，基于新发病例来算，每日新增1500余人。 另一个触目惊心的数据是，据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果，85%的患者确诊时已经发展至中晚期，44%的患者发生了肝、肺等部位的转移，因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。 早期发现结肠癌通常90%的患者可以治愈，但是面对穷凶极恶、隐匿性强的结直肠癌患者，各位癌友们想必很想知道近年来有哪些细胞疗法能够拯救晚期结直肠癌患者！ CAR-T疗法 GCC19CART专门靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC的癌细胞。公开资料显示，靶向鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中的一员，是鸟苷酸、尿鸟苷酸和大肠杆菌肠毒素的受体，在胃肠道的液体和离子稳态中起关键作用。大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性。GCC在正常组织中的表达仅限于肠道内腔上皮细胞顶端，不在其他组织器官中表达，近年来研究发现，GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。 2022年ASCO会议上，斯丹赛做了基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的首发候选产品GCC19CART的报告，该产品被开发用于治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。 据无癌家园小编获悉，在本次ASGCT会议上，斯丹赛将会重点介绍来自中国5家临床中心2个剂量爬坡试验组21例患者的数据，验证了GCC19CART产品的安全性和初步疗效。其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。 除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。 目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种！ 本文为无癌家园原创 |
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