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MEDICOOL . 医库 骨质疏松症是一种常见的全身代谢性骨病，以骨量减少和骨的微结构改变为特征，全球超过 7000 万人受骨质疏松症的影响，每年约导致 900 万人发生脆性骨折。尽管抗骨质疏松药物大量应用，脆性骨折仍使骨质疏松患者的死亡率增加了 2～3 倍，加重了全球的经济负担。原发性骨质疏松多与年龄或绝经后雌激素的减少有关；而骨质疏松患者多数存在继发因素，包括内分泌失调、肝脏胃肠功能性疾病、肾脏疾病、血液系统疾病、风湿免疫疾病及药物滥用等。原发性和继发性骨质疏松症的治疗方案不同，所以两者的鉴别十分关键。 多发性骨髓瘤（MM）是以骨髓中恶性浆细胞克隆性增殖为特征的浆细胞疾病，其发病率位居血液系统肿瘤中的第二位。我国的 MM 发病率约为十万分之一，并且随着我国人口逐渐进入老龄化阶段，其发病率正在不断上升。MM 的进展分为三个阶段，即意义未明确的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）、阴燃型骨髓瘤（SMM）和活动性骨髓瘤（AMM），MGUS 进展到 AMM 的风险约为每年 0.5％～1％，SMM 约为每年 10％。2014 年国际骨髓瘤工作组（IMWG）更新了 AMM 的诊断标准，删除了将终末器官损害作为诊断的强制要求，增加 了特定的生物标志物用于诊断未出现终末器官损害的患者，使 MM 患者从早期治疗中受益，让治疗更加及时准确；尤其强调了游离轻链的重要性，累及∶未累及血清游离轻链比率≥100，且累及轻链水平≥ 100 mg/L 是决定 SMM 是否需要治疗的关键。 多发性骨髓瘤及继发的骨质疏松 骨质疏松及溶骨性破坏是 MM 患者最常见的临床症状，患者多以骨痛为首发症状和就诊原因，腰骶部最常见。约 80％的 MM 患者确诊时存在骨病，而病程中多达 90％ 的 MM 最 终会发展为骨病，此外，骨病患者易并发多种骨骼相关事件（SRE），如高钙血症、椎体陷塌、脊髓受压等；调查显示，超过 60％ 的骨病患者有椎体受累，其中 20％因椎体骨质破坏导致脊髓受压。MM 是所有恶性肿瘤中骨侵犯发生率最高的疾病，伤残率高，严重影响患者生活质量，也是患者死亡的主要原因。对 MM 继发性骨质疏松的潜在病因做出及时的诊断及治疗，可以有效的降低骨折的风险，提高患者的生存期及生活质量。 多发性骨髓瘤继发性 骨质疏松的发病机制 2 多发性骨髓瘤继发性骨质疏松的发病机制 生理状态下，骨重建过程主要是破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成的一种平衡状态。骨病的发生是多细胞、多因子参与，导致骨重建发生的解偶联，即骨吸收功能增强而生成功能减退，从而导致骨质丢失和溶骨性病变，骨吸收增强很早就被证明是影响 MM 患者总存活率的独立危险因素。 破骨细胞的增殖与活化 破骨细胞是通过 NF-κB 受体激活剂（RANK）与配体（RANKL）相互作用而被招募并成熟的，而骨髓瘤细胞表达的 RANKL 的活性被骨保护素（OPG）制衡，RANK/RANKL/OPG 信号通路是破骨细胞发育、分化及成熟最重要的通路。骨髓瘤细胞不仅抑制 OPG 基因的转录，又可削弱 OPG 抑制破骨细胞生成的作用，因此，RANKL/OPG 比值增加是破骨细胞过度激活的关键因素，而且 RANKL/OPG 比值已被证明是一个独立的预后因素。另一种新发现的破骨细胞原因子——激活素 A，既能促进破骨细胞的分化又能抑制成骨细胞的成熟。此外，一项实验研究证明，破骨细胞可以通过表达多种免疫球蛋白及细胞因子直接抑制 CD41＋ 、CD81＋T 细胞的增殖，从而保护骨髓瘤细胞 免受 T 细胞介导的细胞毒性作用。 成骨细胞的增殖与活性的抑制 Wnt 通路是成骨细胞募集和激活的关键途径， Wnt 途径拮抗剂包括骨髓瘤细胞分泌 DKK-1、分泌型卷曲相关蛋白-2／3 以及骨细胞分泌的硬化素等，均在骨髓微环境中大量表达，其中，硬化素与 DKK-1 有协同作用，不仅扰乱 Wnt 信号，抑制成骨 细胞的分化和活性，同时增加 RANKL/OPG 的比例，刺激破骨细胞的增殖与分化。此外，有研究证明，抑制 Wnt 信号的细胞因子也会增加 IL-6 的分泌，从而刺激骨髓瘤细胞的增殖，形成恶性循环。动物实验证明，以硬化素为靶向，抗硬化素抗体能有效的防止 MM 引起的骨形成抑制和骨丢失，延缓溶 骨性病变的进展，增加骨骼强度和抗折性。 骨髓瘤继发性骨质疏松的筛查 M 蛋白 几乎所有骨髓瘤细胞都会产生大量的无免疫功能的单克隆免疫球蛋白及其片段，即 M 蛋白。近期 一项研究发现 M 蛋白以复合物的形式诱导破骨细胞的形成，M 蛋白的 FC 段半乳糖和唾液酸糖基化的减少是促进免疫复合物形成的主要原因；同时通过小鼠模型证明，用唾液酸前体—甘露糖治疗 MM 小鼠后，一定程度上避免了骨质的流失，溶骨性病变数量明显减少，同时也降低了肿瘤负荷，为 MM 的治疗提供了新的方向。M 蛋白可以由重链和轻链，或只由轻链组成，MM 患者常以血液或尿液中 M 蛋白的出现为典型特征，M 蛋白的检测对 MM 的早期诊断、治疗、预后都至关重要。目前临床常用的检测方法有血清蛋白电泳 （SPE）、免疫固定电泳（IFE）、血清游离轻链（sFLC）检测。SPE 是临床筛查 MM 的首选检测手段，具有直观、经济、快速的优点，但不能确定 M 蛋白的种类，且灵敏度及特异度不如 IFE，尤其是对于 IgA 型及单纯轻链型的 MM 检出率较低。IFE 采用免疫学方法结 合电泳技术，对 M 蛋白的检出限为 10 mg／dl，相对 SPE 大幅提高，是目前 M 蛋白检测及 分型的“金标准”。IFE 可用于非典型 MM 患者的 M 蛋白筛查，提高非典型 MM 患者的诊断准确性。sFLC 检测是对前两种检测方法的补充，主要用于对于单纯轻链型 MM 的筛查，轻链造成的肾小管堵塞，是 MM 患者肾功能不全的主要原因。最近有团队提出了一种简化的 IFE 方法，采用 单一应用针对重链和（或）轻链的联合抗血清来检测 M 蛋白，改善了 SPE 对非γ区域迁移的单克隆条带的漏检。这项技术降低了消耗成本，改善了周转 时间，其优越的诊断性能使患者能在早期受益，甚至 可以取代 SPE 成为 M 蛋白的初始筛查方法。 β-2 微球蛋白（β2-MG） β-2 微球蛋白是一种内源性低分子血清蛋白，由淋巴细胞和大多数有核细胞分泌，肿瘤细胞的生物学活性较强，其产生的β2-MG 与肿瘤负荷相关。一项针对骨质疏松疾病的研究结果显示 MM 组 （MM 致骨质疏松性椎体骨折 20 例）的血清β2-MG 为 3.76±0.80 mg/L，原发性骨质疏松组（原发性骨 质疏松性椎体骨折 20 例）为 1.45±0.70 mg/L，两组间差异有统计学意义（P ＜0.05）。此外，一项针对 1516 名有症状 MM 患者的研究分析表明，血清β2-MG水平较高的 MM 患者生存期较短，β2- MG 可作为 MM 的预后标志物，水平升高反映了患 者有较高的肿瘤负荷。更重要的是，血清β2-MG 的水平也与骨病的严重程度直接相关。 骨代谢指标 目前临床对于 MM 患者骨质疏松及溶骨病变的诊断主要依赖影像学检查，有明显的滞后性，当患者出现明显的影像学表现时，疾病往往已经处于进展期或者终末期，骨代谢指标可以更快速、敏感的反映 MM 患者骨质变化及骨骼改变情况，也可用于治疗及预后的监测，是极具前景实验室指标。骨吸收过程中，破骨细胞降解胶原基质释放 I 型胶原羧基末端多肽（CTX-I），并且表达释放抗酒石酸碱性磷酸酶 5B（TRACP-5B）和组织蛋白酶 K；骨形成过程中，成骨细胞产生骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、OPG 等。Bingham N 课题组的研究表明，与健康对照组相比，无论有无溶骨破坏，MM 患者血清 TRACP-5B 和 CTX-I 水平显著升高，且外周血破骨细胞前体明显升高，成骨细胞前体明显下降，表明在出现影像学变化前就已经存在骨质变化。对于 MM 复发的患者，CTX-I 在出现影像学改变前的 3～6 个月有明显升高可作为 MM 早期复发的潜在标志物。 非编码 RNA LncRNA 是肿瘤生物学的关键介质，可作为特定类型肿瘤的生物标志物。牛磺酸上调基因 1 （TUG1）是 lncRNA 的一种，已有研究证实，与健康对照组相比，TUG1 在 MM 患者外周血及骨髓样本中均明显上调，其表达水平与 MM 的临床分期及严重程度明显相关，且在有无骨质损伤的 MM 患者间也有明显差异，可作为一项很有潜在价值的诊断标志物。骨质疏松症患者骨髓微环境的改变为骨髓瘤细胞的增殖与转移提供了有利环境，加速了疾病进展。在存在骨质疏松的 MM 患者血清与骨髓中发现了几种循环 MicroRNA 的表达失控，miR-214 的表达上调和 MiR-29b、let-7b 的表达下调均参与抑制成骨细胞及促进破骨细胞的形成，进而加速溶骨性病变的形成，促进骨髓瘤细胞的定植。 MM 继发性骨质疏松误诊、 漏诊的严重后果及原因分析 MM 等引起的继发性骨质疏松症，可在高达 30％的绝经后妇女和 50％～80％男性骨质疏松患者中发现，37％的 MM 病例在被诊断时已出现严重 并发症，存活率较低，而且在新诊断的 MM 患者中， 早期死亡率高达 10％。MM 继发性骨质疏松与原发性骨质疏松患者均多见于老年人群，临床医生往往根据年龄、停经时间、烟酒史及骨密度等检查误诊为原发性骨质疏松，这是导致误诊的最主要的原因。其他原因还包括：1）MM 发病率相对较低， 往往不作为首要诊断考虑；2）MM 起病隐匿，临床 表现多样，个体差异明显；3）早期影像学表现不明显。因此临床上急需加强对原发性骨质疏松与 MM 继发性骨质疏松的鉴别，确保 MM 的早诊、早治，以期提高 MM 患者的生存率和生活质量。 总结 随着我国逐步进入老龄化阶段，骨质疏松症逐渐成为困扰人们的一大健康隐患，而其隐藏的继发因素对临床医生的诊断、治疗及病人的预后、康复造成很大的困扰；MM 所继发的骨质疏松因其极高的致残率与致死率也逐渐引起临床医生的重视，本文综述了本病的发病机制与相关的新旧筛查指标，希望能为临床的诊断、治疗和患者预后提供一些新思路。 //////////////////////////////////// 来源：中国实验诊断学2023年3月第27卷第3期 |
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