ARDS的药物治疗

作者：曹凤安

单位：郑州大学第一附属医院RICU

一、ARDS定义及发病机制

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。自1967年Ashbaugh首次提出了ARDS后的数十年，ARDS的诊断标准一直在演变和更新，我们对ARDS的认识也在不断加深。1994年，欧美联席会议（American-European Consensus Conference，AECC）提出ARDS的诊断标准并被广泛接受；2005年，提出了Delphi标准；2012年，ARDS柏林定义（诊断标准）对既往ARDS的诊断标准进行了修改和补充，此版定义的接受度最高。

ARDS的发病率不容忽视，死亡率高，尤其在ICU中。一项国际性、多中心、前瞻性队列研究纳入50个国家的459家ICU，收集了29144例ICU患者的数据，其中机械通气患者12906例，符合ARDS诊断标准的有3022例，ICU患者ARDS发生率为10.%，机械通气患者ARDS发生率为23.4%。ARDS的总体死亡率为40%，重症ARDS的死亡率高达46.1%[1]。

尽管针对ARDS的治疗方案在逐渐完善，但其总体死亡率仍居高不下，这可能也与ARDS的发病机制有关。由各种致伤因素（如创伤与感染）导致的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是公认的导致ARDS的核心环节和共同通路。ARDS发生、发展与机体过度激活的炎症反应密切相关，伴有大量的促炎细胞因子和抗炎介质的堆积，其中促炎细胞因子又可诱导激活肺血管内皮细胞，甚至导致肺血管内皮结构性损伤及生物学代谢功能紊乱，进而促进ARDS的发生发展[2]。

在病情进展过程中，ARDS有不同的病理学分期，包括：①渗出期：直接或间接因素损伤远端肺泡结构和相关微血管系统。固有肺泡巨细胞激活，大量促炎介质和趋化因子释放，促进中性粒细胞和单核细胞聚积；活化的中性粒细胞释放毒性介质进一步加重损伤，屏障功能丧失，间质和肺泡内水肿。②增殖期：旨在恢复组织稳态，其特点是成纤维细胞的短暂扩张和临时基质形成，气道上皮细胞祖细胞和Ⅰ型肺泡上皮细胞（AECIN）增殖，分化为AECI。③纤维化期：与需要机械通气密切相关，广泛的基底膜损伤和再上皮化不足或延迟导致间质和肺泡内纤维化的发展[2]。

无论在哪一时期。炎症反应都发挥了重要作用，其他如水肿、成纤维细胞扩张等也为临床治疗提供了更多靶点，但没有任何一种药物能够覆盖所有靶点，因此，ARDS的治疗效果相对来说并不特别明显。

二、ARDS药物治疗现状

目前ARDS主要治疗药物及方法包括：①抑制炎症反应药物：激素，异丙林，N-乙酰半胱氨酸、大环内酯类、辛伐他汀、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂；②降低肺水肿：表面活性剂，β2受体激动剂，液体管理；③促进肺血管扩张：一氧化氮，前列环素；④作用于血液系统：阿司匹林，血小板活化因子受体激动剂；⑤修复上皮细胞：角质形成细胞生长因子；⑥修复内皮细胞：促进胞间紧密连接。

目前针对ARDS已经进行了RCT的药物包括：①干扰炎症：皮质激素、他汀类药物、维生素D；②抗氧化药物：硫醇类、维生素C、乌司他汀；③药物刺激纤溶或阻断凝血：阿司匹林、肝素、链激酶；④肺血管扩张剂：吸入NO、吸入前列腺素；⑤前列腺素（前列环素）；⑥前列素（前列腺素E1）；⑦液体管理:白蛋白替代、β2-AR激动剂；⑧表面活性剂替代疗法；⑨中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂[3]。现有文献提示，ARDS仍缺乏有效的药物治疗，目前还没有明确的ARDS药物能够降低短期或长期死亡率。

2021年发表的文献显示目前没有针对ARDS的药物治疗被证明有效[4]。根据既往研究的结果，在人类的研究试验中已经证明无效的药物有：活性蛋白C、抗内毒素抗体、阿司匹林、β2受体激动剂、布洛芬、干扰素、利索茶碱、乙酰半胱氨酸、NO、他汀类、Ω-3脂肪酸等。

ARDS是一种异质性综合征，其不同的表型可影响治疗效果。目前最有前途的方法是基于ARDS的病理生理特征，针对不同ARDS表型的个性化药物已成为提高生存率的一种选择[5]。ARDS没有单一的病理生理机制，因此针对特定机制的药物可能会根据ARDS表型和/或基因型产生有益或有害的作用。目前ARDS药物治疗集中于减少肺部炎症和水肿，促进血管扩张，改善上皮、内皮和细胞外基质修复等方面。但迄今为止没有任何药物被证明能够降低ARDS的发病率和死亡率。

1. 激素

有关ARDS的激素治疗目前仍存在分歧。2021年Chest上同期发表了2篇文献，一篇支持使用激素治疗ARDS，另一篇不支持激素治疗。支持激素治疗的文献是一项系统回顾和荟萃分析，纳入了9项针对甲泼尼龙（n=322）的RCT研究，12项针对氢化可的松（n=494）的RCT研究，激素使用时间至少7 d。结果发现机械通气应用时间减少（平均减少7.1 d，CST的95%CI减少3.2～10.9 d）。中度确定性证据表明改善生存（相对风险0.64：CST的95%CI 0.46～0.89）[6]。该文献提示我们，激素治疗ARDS是有效的。2020年西班牙一项研究地塞米松治疗ARDS（DEXA-ARDS）疗效的RCT研究纳入了277例中-重度ARDS患者，所有患者均接受了肺保护性通气。早期给予地塞米松10 d可降低机械通气持续时间（平均差异5.9 d；95%CI 2.7～9.1 d)和60 d内全因死亡（绝对死亡风险的平均差异15.3%；95%CI 4.9%～25.9%），而没有增加高血糖、医院感染或气压伤的发生率[7]。这一研究结果也令人欣慰。

2021年发表在Chest上的另一篇不支持激素治疗ARDS的荟萃分析显示，最近的4项研究发现，早期应用激素可能对ARDS患者有益，然而ARDS患者存在明显的异质性，这就提出了是否所有早期患者都应使用类固醇治疗的问题。在ARDS患者中支持类固醇治疗的试验结果可能对某些患者有明显的改善，而其他患者可能因病因而受到损害[8]。脓毒症运动和COVID-19相关指南对COVID-19合并ARDS患者使用皮质类固醇的建议很弱。广泛使用激素可能引起不良反应，包括感染、虚弱、高血糖、消化道出血、谵妄等。美国一项大型观察性研究发现，即使是短期口服类固醇治疗也会造成实质性危害。短暂使用皮质类固醇30 d内，脓毒症、静脉血栓栓塞和骨折的发生率分别为5.3%、3.33%和1.87%[9]。

对于ARDS的激素治疗，我们应如何看待？对于适应证强且并发症风险低的患者，建议早期使用类固醇治疗，而对于类固醇治疗适应证较弱且并发症风险较高（如糖尿病酮症酸中毒、消化道出血、虚弱）的患者，不建议使用类固醇治疗。所以，个性化的治疗方案更好，即根据患者的潜在病因选择性地给予类固醇治疗，而不是针对ARDS本身。建议对某些ARDS亚组患者常规使用类固醇治疗，例如，由感染性休克、细菌性肺炎和耶氏肺孢子菌等感染引起的ARDS患者更有可能从激素治疗中获益；甲型H1N1流感引起的ARDS患者的死亡率可能会增加（相对危险度1.85；95%C1 1.46～2.33）[10]。

一篇文献分析纳入18项相关RCT（n=2826），其中10项使用了严格的ARDS标准（8项非COVID-19和2项COVID-19）。8项研究使用了甲基强的松龙，6项使用了氢化可的松，4项使用了地塞米松。其中2项在诊断后7 d开始使用糖皮质激素，而另外16项在前7 d开始使用糖皮质激素。8个试验疗程≤7 d，10项试验疗程≥10 d。10项随机对照试验是双盲的，采用安慰剂对照，而8项随机对照试验是非双盲的，采用标准治疗作为对照组。总体来说，类固醇与死亡率相关（RR 0.8；95%CI 0.7~0.95)，缩短机械通气时间（平均差4 d；95%CI 2.5~5.5 d，缩短住院时间（减少8 d；95%CI 3.1~13 d）。在亚组分析中，类固醇与非COVID-19疾病的低死亡率相关（RR 0.7，95%CI 0.5~0.9，ARR 12.6%)。但在COVID-19亚组患者中，差异无统计学意义（RR 0.9，95%CI 0.8~1.1)。不能确定理想的药物、剂量、起用时间及持续时间，这些都可能影响ARDS患者的预后[11, 12]。

2. 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（西维来司他钠）

一项荟萃分析纳入6项RCT共804例ARDS患者，西维来司他钠和对照组28～30 d死亡率无显著差异（RR 0.94；95%CI 0.71~1.23，P=0.718）；对呼吸机通气时间无显著影响（P=0.748，95%CI -0.27~0.38）；ICU住院时间（P=0.180，95%CI -24.30~4.56）无改善，对氧合指数（95%CI -0.45~1.41）有显著影响。因此，该文献得出结论：西维来司他钠可以改善ARDS患者的氧合指数，对28～30 d死亡率、呼吸机使用时间和ICU住院天数的影响很小或没有影响^[13]。亚组分析发现，APACHEⅡ评分和SOFA评分在两组患者中有显著差异，而其他临床特征无显著差异。使用西维来司他钠之前的APACHEⅡ评分的预计生存截断点为18.5。 3 d后PaO2/FiO2曲线下面积最高，最佳截断点为198。该研究结论为：APACHEⅡ评分≤18分，使用西维来司他钠3 d后PaO2/FiO2 >198 mmHg，提示预后良好^[14]。

3. 基于ARDS表型的个体化治疗

针对不同生物表型和临床表型的个性化（精准）药物ARDS中识别同质亚组或表型并不容易，识别对特定治疗有反应的特定ARDS患者表型存在一定的挑战。无论在治疗时机、病因（肺内源性、肺外源性）、疾病严重程度（轻度、中度、重度），还是生物学特征（高炎症型、低炎症型）、影像学特征（局灶性、弥漫性）等方面，个体化治疗仍然面临极大的挑战。

三、展望未来

1. 在现有治疗药物中寻找新途径：早期ARDS的吸入治疗

以早期ARDS为目标是确定个体化治疗的另一种策略。对于ARDS的早期治疗，可以直接快速给药至目标器官，同时减少全身毒性。在急性肺损伤实验模型中，吸入性β受体激动剂已被证明可以增加肺泡液清除率。而在ARDS的实验模型中，吸入性糖皮质激素已被证明可以减轻肺损伤的严重程度[15]。一项随机、双盲试验纳入60例存在发展成ARDS危险因素的患者，试验组（30例）吸入布地奈德（0.5 mg/2 ml）和福莫特罗（20 g/2 ml）混合标准雾化剂量，对照组吸入生理盐水（4 ml），主要观察SpO2/FiO2（S/F）的改善情况。结果发现，试验组S/F增加更多，且没有一例出现S/F下降[16]。所以，无论是动物实验还是临床试验，吸入性β受体激动剂和吸入性糖皮质激素可以减轻早期ARDS患者肺损伤的严重程度。吸入性局部给药能够快速到达目标组织，并且可以减少全身毒性反应。

2. 新兴的治疗方法：间充质基质细胞

（1）间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell，MSC）：是指一群具有多种分化潜能的多能干细胞，在体内外特定的诱导条件下可以分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、韧带、神经、肝、心肌、内皮甚至血液等多种组织细胞。作用机制主要为减轻炎症、减轻肺泡毛细血管屏障的损害，促进细病原体的清除[15, 17]。

MSC是通过旁分泌及其与免疫细胞的接触来发挥作用的。MSC介导的前列腺素E2（PGE2）、肝细胞生长因子（HGF）可以减轻炎症反应。MSC的细胞外囊泡被证明可以恢复上皮细胞和内皮细胞的线粒体功能和屏障完整性。来自不同年龄和健康状况的MSC在基因表达、分化潜能和治疗效果方面可能存在显著差异。研究表明，从年轻供者中获得的人类MSC衍生的细胞外囊泡能够解决小鼠ARDS模型的肺损伤。MSC的作用发挥受微环境的影响。MSC暴露于不同ARDS患者的BALF，促炎细胞因子和抗炎细胞因子的基因表达会出现差异。

尽管针对MSC的研究很多，但临床效果并不特别明显。研究发现，MSC的安全性尚可（试验组40例患者均没有MSC输注相关的不良反应，主要是血流动力学不稳定和呼吸情况不稳定）。但28 d及60 d死亡率、28 d内机械通气时间在试验组和安慰剂组之间没有显著差异。APACHEⅡ评分校正后，28 d及60 d死亡率仍没有差别。安慰剂组的无入住ICU时间长于试验组[18]。

（2）干细胞来源的外泌体：来自骨髓间充质干细胞的外泌体可能是一种很有前途的急性肺损伤/ARDS治疗策略。外泌体作为一种干细胞旁分泌产物，被认为是一种关键的调节介质。干细胞来源的外泌体可以将包括遗传物质和蛋白质在内的生物活性成分传递给受体细胞，并提供保护作用。干细胞来源的外泌体对急性肺损伤和ARDS的治疗作用，主要通过抑制核因子-kB（NF-kB）信号通路，减轻炎症和肺水肿；激活磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，促进肺泡上皮的修复。通过经典的Wnt/β-Catenin信号通路，促进血管内皮的再生。抑制TGF-β/Smad蛋白信号通路，预防肺纤维化。其是通过炎症的调节、肺泡上皮和内皮的重建、肺纤维化的预防等一系列过程发挥保护作用[19]。

（3）纳米药物：由药物和载体材料组成的新型药物传递系统，直径10～1000 nm，靶向地作用于特定位点和细胞，稳定性好，副作用少。与传统药物对比，纳米药物能够改善治疗药物的药代动力学特性，主要表现在提高溶解度、稳定性、活性方面。靶向给药能够提高治疗效率，减少毒性，还可将多种药物整合到同一纳米载体上，实现协同给药[20]。目前关于纳米药物用于ARDS治疗还没有临床试验。

ARDS治疗中纳米药物传递机制包括，①被动靶向给药：依赖于血管渗漏和炎症细胞介导的外渗；②主动靶向给药：通过修饰特定分子、抗体、多肽等纳米载体，可靶向特异性标志物高表达的细胞，如内皮细胞、中性粒细胞；③理化靶向：利用异常的炎症状态，如过多的活性氧、过度产生的酶、低pH，实现定位的药物传递和释放[20]。

（4）ARDS的基因治疗：通过病毒载体或物理化学方法将治疗基因传递至组织和细胞，作用于特定靶位，使其过表达或沉默，以起到治疗作用。在分子水平上提供了一种高度控制和靶向的治疗策略，是一种潜在的治疗方法。ARDS的发生发展过程并非由单一基因发挥作用，因此也增加了基因治疗的难度[21]。

四、总结

尽管我们对ARDS的认识已经有了显著的进步，但其死亡率仍较高。ARDS的治疗仍然面临着巨大挑战。目前没有药物在ARDS临床试验中被证明有效。结合ARDS的表型进行个体化治疗，可能是未来的发展方向。近年来涌现出很多新兴的治疗药物及方法，如MSC及其衍生物、纳米药物、基因治疗等，或可为ARDS的药物治疗提供一些新的思路。

参考文献

[1] Bellani G, Laffey J G, Pham T, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries[J]. JAMA, 2016, 315(8):788-800. 

[2] Thompson B T, Chambers R C, Liu K D. Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. N Engl J Med, 2017, 377(6):562-572. 

[3] Matera M G, Rogliani P, Bianco A, et al. Pharmacological management of adult patients with acute respiratory distress syndrome[J]. Expert Opin Pharmacother, 2020, 21(17):2169-2183. 

[4] Meyer N J, Gattinoni L, Calfee C S. Acute respiratory distress syndrome[J]. Lancet, 2021, 398(10300):622-637.

[5] Silva P L, Pelosi P, Rocco P R M. Personalized pharmacological therapy for ARDS: a light at the end of the tunnel[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2020, 29(1):49-61. 

[6] Meduri G U, Rochwerg B. POINT: Should Corticosteroids Be Routine Treatment in Early ARDS? Yes[J]. Chest, 2021, 159(1):25-29. 

[7] Vilar J, Ferrando C, Martinez D, et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial[J]. Lancet Respir Med, 2020, 8(3):267-276.

[8] Hensley M K, Sjoding M W, Prescott H C. COUNTERPOINT: Should Corticosteroids Be Routine Treatment in Early ARDS? No[J]. Chest, 2021, 159(1):29-33. 

[9] Waljee A K, Rogers M A, Lin P, et al. Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study[J]. BMJ, 2017, 357:j1415.

[10] Zhang Y, Sun W, Svendsen E R, et al. Do corticosteroids reduce the mortality of influenza A (H1N1) infection? A meta-analysis[J]. Crit Care, 2015, 19:46. 

[11] Long B, Gottlieb M. Corticosteroids for acute respiratory distress syndrome[J]. Acad Emerg Med, 2022, 29(2):255-256. 

[12] Yoshihiro S, Hongo T, Ohki S, et al. Steroid treatment in patients with acute respiratory distress syndrome: a systematic review and network meta-analysis[J]. J Anesth, 2022, 36(1):107-121. 

[13] Pu S, Wang D, Liu D, et al. Effect of sivelestat sodium in patients with acute lung injury or acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. BMC Pulm Med, 2017, 17(1):148. 

[14] Maki C, Inoue Y, lshihara T, et al. Evaluation of appropriate indications for the use of sivelestat sodium in acute respiratory distressyndrome: a retrospective cohort study[J]. Acute Med Sura, 2019, 7(1):e471. 

[15] Wick K D, McAuley D F, Levitt J E, et al. Promises and challenges of personalized medicine to guide ARDS therapy[J]. Crit Care, 2021, 25(1):404. 

[16] Festic E, Carr GE, Cartin-Ceba R, et al. Randomized Clinical Trial of a Combination of an Inhaled Corticosteroid and Beta Agonist in Patients at Risk of Developing the Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. Crit Care Med, 2017, 45(5):798-805. 

[17] Gonzalez H, Horie S, Laffey J G. Emerging cellular and pharmacologic therapies for acute respiratory distress syndrome[J]. Curr Opin Crit Care, 2021, 27(1):20-28. 

[18] Matthay M A, Calfee C S, Zhuo H, et al. Treatment with allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acute respiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safety trial[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(2):154-162. 

[19] Xu B, Chen S S, Liu M Z, et al. Stem cell derived exosomes-based therapy for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A novel therapeutic strategy[J]. Life Sci, 2020, 254:117766. 

[20] Qiao Q, Liu X, Yang T, et al. Nanomedicine for acute respiratory distress syndrome: The latest application, targeting strategy, and rational design[J]. Acta Pharm Sin B, 2021, 11(10):3060-3091. 

[21] Liu J, Dean D A. Gene Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. Front Physiol, 2022, 12:786255. 

作者简介

曹凤安

• 郑州大学第一附属医院RICU 主治医师
• 河南省呼吸与危重症学会呼吸治疗分会委员
• 河南省体外生命支持学会委员
• 河南省医院协会抗菌药物合理应用管理分会委员
• 主要从事重症感染及气管内镜诊疗

*本文根据“呼吸危重症菁英秀”第三十五期专题视频整理，感谢曹凤安医师予以审核。