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01 概述[1] 慢性阻塞性肺疾病是一种以气道和全身性炎症紊乱为特征的疾病，然而不同于哮喘，吸入性糖皮质激素（ICS）在慢阻肺患者治疗中的应用一直面临争论。 − ICS 支持派认为慢阻肺本质是气道炎症，ICS 有明确的临床获益； − ICS 反对者认为 ICS 对慢阻肺治疗反应欠佳，甚至会增加不必要的副作用风险； 基于此，本文旨在梳理含 ICS 药物对慢性阻塞性肺疾病的药用价值，副反应的证据现状，指南对于 ICS 药物的治疗推荐意见，以协助临床更清晰的看待和利用含 ICS 的药物。 02 ICS 是友[2] 药理价值[2] 延用 GOLD 中慢阻肺发病机制的描述，慢阻肺由多种炎症细胞及炎症介质介导，慢阻肺患者细支气管，肺实质，肺血管中不仅有增多的巨噬细胞浸润，同时中性粒细胞、淋巴细胞与嗜酸细胞也会明显增加。这些炎症细胞和结构细胞同时会释放多种炎症介质造成气道持续性损伤。ICS 药理价值是多方面的不仅可以减少多种炎性细胞浸润、炎症因子的表达，而且还可以抑制气道粘液高分泌、增强黏液清除，提高 β 受体的表达，降低气管高反应，减轻气道痉挛（如图 1 所示）。相比全身性激素，吸入性糖皮质激素起效更迅速，获益风险比更高，使用更方便。  图 1 ICS 药理价值 临床获益 大量研究评估了含 ICS 的药物对慢阻肺患者急性加重、死亡率、肺功能、呼吸症状甚至肺外疾病肺癌、心血管事件的影响，这些研究数据表明，含 ICS 治疗相比非含 ICS 的支扩剂可以显著降低慢阻肺患者急性加重和死亡风险，同时也可改善患者症状、肺功能、在肺外事件方面含 ICS 的药物也有潜在发掘的价值[3]。 a) 降低急性加重风险[1] − 有急性加重病史的患者：系列随机对照研究均证实在对于有急性加重病史的患者，不管是 ICS / LABA 相比单支扩亦或是三联相比双支扩均能显著的降低急性风险（如图 2 所示）。 − 无急性加重病史要求的患者：在以 TORCH 和 SUMMIT 为代表的双联研究和 KRONOS 为代表的三联研究，研究入组的患者均无急性加重病史要求，研究结果证明即便在无急性加重病史要求的患者中，含 ICS 的药物相比非含 ICS 的支扩剂在降低急性加重风险方面仍表现更优（如图 3 所示）。  图 2 ICS / LABA VS LABA （备注：不同研究间的差异不能直接比较）  图3 ICS / LABA / LAMA VS LABA / LAMA （备注：不同研究间的差异不能直接比较） b) 降低死亡风险[1] − 以死亡率为主要终点的随机对照试验（RCT）：TORCH 研究显示 ICS / LABA 组与安慰剂组相比，死亡风险降低 17.5%，虽然研究结果尚未达到统计学意义（p = 0.052），但研究也引发不少争议，因在安慰剂组有较多退出，可能会造成结果偏倚； − 以死亡率为次要终点的随机对照试验：1）ETHOS 研究事后分析数据显示：三联布地格福吸入气雾剂组（160 / 9 / 4.8 μg 两吸 BID）较双支扩降低全因死亡风险达 49%（如图 4 所示）；2） IMPACT 研究结果也证明三联氟替美维相比双支扩降低 28% 全因死亡风险。（备注：不同研究间数据不能直接比较）（如图 5 所示）； − 关于 ICS 对死亡率影响的观察性注册研究：系列观察性研究发现对于 COPD 急性加重出院的患者，接受含 ICS 的治疗与出院后死亡率降低相关[7-8]。值得一提的是观察性的研究是对 RCT 结果的进一步补充，由于患者来自真实的临床环境，能反应更广泛的患者人群。   图 4 ETHOS 研究：ITT† 人群中三联较双支扩治疗可降低全因死亡风险   图 5 IMPACT 研究：ITT 人群中三联较双支扩治疗可降低全因死亡风险 c) 改善肺功能 / 生活质量 − TORCH 研究一项为期 3 年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究， 6,112 名中度至重 度 COPD 患者随机分配至沙美特罗治疗组（50 mg 每日 2 次）、氟替卡松治疗组（500 mg 每日 2 次）、沙美特罗/氟替卡松联合治疗组及安慰剂组，研究的事后分析显示，与安慰剂组相比，含 ICS 的治疗能显著延缓第 1 秒用力呼气容积（FEV1）的年下降率（p = 0.003） ，但支扩组与安慰剂组无显著差异（p = 0.441）[4]。 − KRONOS 研究是一项国际多中心的随机对照研究，共纳入 1,902 名中度至极重度慢阻肺患者，按照 2：2：1：1 的比例随机分配至布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗计量吸入（MDI）、格隆溴铵/福莫特罗 MDI、布地奈德/福莫特罗 MDI 或者开放标签布地奈德/福莫特罗干粉吸入（DPI）组，治疗 24 周。研究结果显示，与双支扩剂（格隆溴铵/福莫特罗 MDI）相比，三联（布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵 MDI 治疗组）能进一步改善患者晨间用药前FEV1谷值（p = 0·0139），生活质量（SGRQ）也有明显改善 p = 0·0259[5]。 03 ICS 是敌？ a) 就 ICS 所带来的负面风险而言，目前相对明确的是 ICS 会增加慢阻肺患者口腔念珠菌病、声音嘶哑、皮肤瘀斑、肺炎风险，但一般而言局部的负面事件较少会严重到更改整体治疗方案; 临床可通过指导患者正确应用吸入装置，勤清水漱口或使用含漱剂等预防不良反应发生[2]； b) 在肺炎风险方面， − 肺炎高风险的患者：目前吸烟，年龄 ≥ 55 岁，既往有加重病史或肺炎病史，体重指数（BMI）< 25 kg/m2，mMRC 呼吸困难评分差和 / 或严重气流受限[2]。 − 一般而言亲脂性高的 ICS 穿透气道黏膜所需时间长，ICS 更容易在局部滞留而引发巨噬细胞吞噬，巨噬细胞对 ICS 的吞噬作用会导致溶酶体内高浓度继而损害巨噬细胞功能；而布地奈德兼具亲水亲脂性，亲水性使其能快速通过上皮细胞衬液，故减少了以上影响[6,9]。 c) 在针对 ICS 所致的骨密度下降和骨折、糖尿病/血糖控制不良、白内障等负面事件方面观察性研究和 RCT 研究有矛盾性结果，目前尚无定论[2]。 04 GOLD 指南对于 ICS 及含 ICS 药物的治疗推荐意见[2] a) ICS（单独）的效应: 大多数研究发现单独规律使用 ICS 不能改变 COPD 患者 FEV1 的长期下降趋势或是死亡率。单独使用 ICS 也未得出对死亡率获益的确定性的证据； b) ICS / LABA：对于伴有急性加重的中-极重度 COPD 患者，ICS 联合 LABA 对于改善肺功能及健康状况以及减少急性加重比其单一组更有效； c) LABA / LAMA / ICS：相比 LAMA、LABA / LAMA、ICS / LABA，三联能进一步改善患者肺功能、症状、生活质量、降低急性加重；在对于有急性加重病史且有症状的慢阻肺患者，三联相比双支扩剂能降低死亡风险； d) 血嗜酸性粒细胞计数与 ICS：血嗜酸性粒细胞计数（EOS）可作为 ICS 启用一个有效的生物学指标，协助临床评估含 ICS 的药物对于预防急性加重的获益，但应 EOS 需始终与临床评估相结合，急性加重高风险（≥ 2 次中度急性加重或 ≥ 1 次重度急性加重）、哮喘表型等也是提示含 ICS 药物治疗效应的参考因素； e) 考虑启用含 ICS 药物的因素：当嗜酸性粒细胞为 ≥ 100 cells/μL 和/或伴随哮喘病史和合并哮喘和或 ≥ 1 次中度急性加重均可考虑使用含 ICS 的药物； f) ICS 的撤除：现有研究对于撤除 ICS 后造成的肺功能、症状及急性加重的影响，尚不能提供明确的证据。  图 6 启动 ICS 治疗并联合 1 种或 2 种长效支气管扩张剂时应考虑的因素（注意，当考虑 ICS 停药时情况不同） 05 总结[1,2,4] 综上，ICS 在慢阻肺治疗中的价值不可取代，无谓敌友，临床医生只有知已知彼，方能百战不殆！ 内容策划：王茉 内容审核：黄宇翔 题图来源：站酷海洛 参考文献 [1]. Agusti A, Fabbri LM, Singh D, Vestbo J, Celli B, Franssen FME, Rabe KF, Papi A. Inhaled corticosteroids in COPD: friend or foe? Eur Respir J. 2018 Dec 13;52(6):1801219. [2]. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2021. [3]. James K Stoller, MD, MS. Role of inhaled glucocorticoid therapy in stable COPD. https://www./contents/role-of-inhaled-glucocorticoid-therapy-in-stable-copd [4]. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:332–338. [5]. Ferguson GT, Rabe KF, Martinez FJ, Fabbri LM, Wang C, Ichinose M, Bourne E, Ballal S, Darken P, DeAngelis K, Aurivillius M, Dorinsky P, Reisner C. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2018 Oct;6(10):747-758. [6]. Yang IA, Clarke MS, Sim EH, Fong KM. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;(7):CD002991. [7]. Kiri VA, Pride NB, Soriano JB, et al. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: results from two observational designs free of immortal time bias. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 460–464. [8]. Di Martino M, Agabiti N, Cascini S, et al. The effect on total mortality of adding inhaled corticosteroids to long-acting bronchodilators for COPD: a real practice analysis in Italy. COPD 2016; 13: 293–302 [9]. Christer Janson, et al. Scientific rationale for the possible inhaled corticosteroid intraclass difference in the risk of pneumonia in COPD1International Journal of COPD 2017:12 3055–3064 审批编号：CN-82209 过期日期 2022-12-31 本材料由阿斯利康公司提供仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的 |
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