 T细胞重定向双特异性抗体(BsAbs)和嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗，BsAbs和CAR T细胞对复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的显著疗效刺激了研究其在早期一线治疗(包括一线治疗)中作用的试验。但细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、血细胞减少症、低丙种球蛋白血症和感染等不良事件常见。本文将带领大家盘点欧洲骨髓瘤网络关于这些不良事件的预防和管理的共识。同时讨论感染和其他并发症的治疗。 Teclistamab已被批准用于复发性或难治性多发性骨髓瘤的临床治疗，talquetamab和elranatamab已向美国食品药品监督管理局(fda)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency)提交了批准申请，还有数种bsab正在临床开发中。这些抗体中的大多数靶向b细胞成熟膜抗原(BCMA)，而其他抗体与G蛋白偶联受体、C类5族成员D (GPRC5D)或Fc受体样蛋白5结合，这些抗原优先在多发性骨髓瘤细胞上表达。
bsab对复发性或难治性多发性骨髓瘤具有高度活性，使用bsab可能会伴发严重不良事件，如感染、血细胞减少、低丙种球蛋白血症、细胞因子释放综合征和神经毒性。bsab可能有脱靶效应，包括与正常淋巴样细胞结合，也可能与其他细胞群结合。Talquetamab与GPRC5D (GPRC5D在浆细胞上高度表达，但也在角化组织上表达)结合，导致异常的在靶肿瘤外不良反应，如味觉障碍、黏膜炎、掌跖感觉异常、甲营养不良和全身性皮疹。 CAR T细胞是患者来源的T淋巴细胞，经过基因工程改造，可表达一种CAR分子，该分子可重定向T淋巴细胞的特异性和功能，从而识别肿瘤抗原。当CAR T细胞与肿瘤细胞上的靶抗原结合时，它们增殖并发挥抗肿瘤活性，而不需要抗原处理和主要组织相容性复合体限制。最常见的不良事件是细胞因子释放综合征和神经毒性，这两种不良事件的发生率和严重程度均高于使用bsab时。神经毒性可能以中毒性脑病状态出现，并伴有广泛的神经精神症状。其他不良事件包括感染、血细胞减少和低丙种球蛋白血症，环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞耗竭疗法可加重不良事件。 细胞因子释放综合征 细胞因子释放综合征是由T淋巴细胞活化介导的全身性炎症反应，宿主单核细胞和巨噬细胞是IFN-γ、IL-6和il -10等细胞因子的主要来源。。对于CAR t细胞疗法，细胞因子释放综合征毒性通常发生在CAR t细胞输入后1周内，细胞因子释放综合征通常在细胞输入后1 ~ 2周内达到峰值。高肿瘤负荷、高治疗剂量和伴发疾病的患者发生细胞因子释放综合征的风险增加。细胞因子释放综合征通常始于发热和全身症状，如僵直、不适和厌食。其他特征包括疲劳、寒战、头痛和更严重的不良事件，如低血压、缺氧、心动过速、血管漏、循环衰竭和器官毒性。 在KarMMa和CARTITUDE-114试验中，几乎所有患者都发生了细胞因子释放综合征，主要为1 ~ 2级。 细胞因子释放综合征的预防和治疗 在接受BsAbs治疗的患者中，以及可能在接受CAR T细胞治疗的患者中，细胞因子释放综合征的风险可通过逐步给药的方式降低。典型的症状和体征包括发热、疲劳、头痛、肌痛、恶心、低血压(90 mmhg)、缺氧(空气中氧饱和度90%)和器官功能障碍。1级细胞因子释放综合征可使用镇痛药和解热药治疗。如果不能排除并发感染是发热的原因，则应按照感染治疗方案对患者进行治疗。应在补液的情况下将收缩压维持在90 mmhg以上。如果72 h内出现早期发热，且对症治疗无改善，建议开始60 min输注托珠单抗治疗。对于4级细胞因子释放综合征患者，应考虑相同的治疗。这些患者通常适合接受经鼻高流量氧疗、体外氧合或机械通气。有些病人因肾功能衰竭而需要血液透析。
神经毒性（包括ICANS） 包括ICANS在内的神经毒性是一种疾病，其特征是在导致内源性或输入的T细胞或其他免疫效应细胞活化或部署的免疫效应治疗后，发生影响CNS的病理过程。ICANS是与CAR t细胞疗法相关的第二常见非血液学不良事件，轻度ICANS的发生率为2 ~ 64%，重度ICANS的发生率为0 ~ 50%。c反应蛋白浓度通常在神经系统症状出现之前达到峰值，而铁蛋白浓度通常在这种并发症发生后达到峰值。 症状通常以找词困难、意识错乱、语言障碍、表达性失语以及精细运动和认知技能受损开始，还可能包括嗜睡、头痛、定向障碍、癫痫发作和脑水肿。一些患者可能出现颅神经麻痹或晚期神经并发症，如帕金森病样运动障碍。神经毒性的确切生物学机制尚不完全清楚，但与细胞因子释放综合征相似，CAR T细胞产生促炎细胞因子，以及肿瘤微环境中巨噬细胞等旁观者免疫细胞的激活被认为是发病机制。 ICANS的预防和管理 由于ICANS常与细胞因子释放综合征相关，因此预防细胞因子释放综合征似乎至关重要，但很少有患者在未发生细胞因子释放综合征的情况下发生ICANS。发生ICANS或有重度症状风险的其他神经系统不良事件的患者应转为全肠外营养和药物治疗。 巨噬细胞活化综合征 HLH也称为巨噬细胞活化综合征，是CAR T细胞疗法的一种罕见但可能致命的并发症，细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞过度活化，导致大量细胞因子产生、淋巴组织细胞组织浸润和免疫介导的多器官衰竭。HLH可与细胞因子释放综合征同时出现或在细胞因子释放综合征后不久出现，但在某些情况下，HLH可在细胞因子释放综合征消退后数周出现，对于发热、血细胞减少、过度炎症标志物，尤其是铁蛋白浓度高的患者应怀疑HLH。治疗的目的是使用皮质类固醇和托珠单抗减轻细胞因子风暴。在应答不足的情况下，可考虑使用阿那白滞素。 GPRC5D靶向bsab的角膜毒性 作为talquetamab和部分CAR T细胞的靶点，GPRC5D不仅表达于骨髓瘤细胞，也表达于表达角蛋白的组织，这可能导致明显的脱靶效应。常见的不良事件包括味觉丧失、吞咽困难、皮疹、指甲毒性、非感染性发热和厌食。减轻皮疹的策略包括使用润肤霜，对于口服不良事件的策略包括出现症状时使用唾液替代喷雾剂和冲洗液，不给药也可有效减轻这些不良事件。
血细胞减少 血细胞减少是CAR t细胞和BsAb治疗的常见并发症。在16% ~ 64%接受BsAbs2治疗的患者和55% ~ 95%接受CAR T细胞治疗的患者中观察到3级或更严重的中性粒细胞减少，其原因是骨髓微环境产生的细胞因子损害造血。在CAR t细胞治疗前强制清除淋巴细胞是骨髓功能受损的另一个重要原因。 血细胞减少症的管理 感染风险随着中性粒细胞减少症的严重程度和持续时间的增加而增加55对于≥3级中性粒细胞减少的患者，推荐使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，但治疗方案和剂量应根据个体患者的情况进行调整。可考虑隔日给药或每周给药3次，但既往接受过大量治疗的患者往往骨髓功能受损，这可能影响对治疗的应答。 低丙种球蛋白血症在接受bcma靶向治疗的患者中尤其常见，这会导致B淋巴细胞和正常浆细胞大量耗竭。对于IgG浓度低(400 mg/dL)的患者，推荐以短间隔1-4周的时间预防性给予大剂量(400 mg/kg)免疫球蛋白。在2022年对接受抗bcma bsab治疗的患者开展的一项研究中，与未接受免疫球蛋白替代治疗的患者相比，免疫球蛋白替代治疗使3级或更严重感染的发生率降低了80% 。这一有效率似乎高于该疗法通常观察到的有效率，但支持推荐静脉注射免疫球蛋白作为一级预防或治疗。 感染 感染在bsab和CAR t细胞疗法中均常见。在对接受bsab治疗的790例患者(其中577例(73%)接受了BCMA靶向治疗)进行的汇总分析中，在4.5个月的短期随访期后，205例(26%)观察到3 ~ 4级感染，并且接受非BCMA靶向bsab治疗的患者的3 ~ 4级感染数量低于接受BCMA靶向bsab治疗的患者(98例[17%]/ 577对59例[28%]/ 213,p= 0.01)。 两种CAR t细胞制剂获得了欧洲药品管理局和美国食品药品管理局的批准:idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel。idecabtagene vicleucel的KarMMa试验发现感染率为70%，ciltacabtagene autoleucel的CARTITUDE-1试验发现感染率为69%(22%为3 ~ 4级)。虽然CAR t细胞疗法的显著应答与风险降低相关，但即使在完全缓解的患者中，感染(尤其是病毒感染)仍然常见。 感染的预防和管理 患者应在基线时接受HBV、HCV、HIV、巨细胞病毒和eb病毒感染筛查，并通过适当的实验室和影像学检查仔细评估是否存在其他感染。预防感染的措施包括疫苗接种和药物预防。有几种疫苗是多发性骨髓瘤患者的强制性疫苗(如针对流感、肺炎球菌性疾病、带状疱疹和COVID-19的疫苗)，还有几种疫苗被推荐用于特定情况下的患者(如针对功能性或解剖学无脾、补体或解毒素缺乏的患者的流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌的疫苗)。患者在疾病得到良好控制期间应接种疫苗关于在接受bsab或CAR T细胞治疗期间接种疫苗的效力，目前几乎没有信息，但在接受bsab治疗的患者中开展的一项小型研究发现，16例患者中有6例(38%)对首剂COVID-19疫苗产生了抗体应答，接种加强针后，这一应答改善至75% (12/16)，对治疗有应答的患者应在完成治疗后3-6个月考虑接种疫苗。 计划接受BsAbs或CAR T细胞治疗的所有患者均应在治疗期间接受阿昔洛韦或伐昔洛韦预防水痘-带状疱疹病毒，直至完全免疫重建，以及之后数月。有症状的巨细胞病毒再激活患者应使用缬更昔洛韦或letermovir治疗。 使用复方新诺明预防耶氏肺孢子菌是许多bsab方案的标准治疗，尤其应用于CD4计数低(200个细胞/ μL)的患者。在胸部CT扫描可指导进一步的诊断措施，如支气管镜检查和支气管肺泡灌洗。支气管肺泡灌洗应有助于细菌性和病毒性病原体以及耶氏肺孢子菌肺炎的诊断。持续性发热性中性粒细胞减少症患者的晕征提示侵袭性曲霉病，但不能排除其他丝状真菌和铜绿假单胞菌感染。半乳甘露聚糖试验对曲霉菌有特异性。如果怀疑耶氏肺孢子虫肺炎感染的患者有呼吸困难、心动过速和发热，则在做出诊断之前就应开始治疗。复方新诺明是首选治疗方案，但如果对复方新诺明过敏，则可选择阿托伐醌和伯氨喹加克林霉素。 参考文献： 1. BD Santomasso, LJ Nastoupil, S Adkins, et al.Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor t-cell therapy: ASCO guideline J Clin Oncol, 39 (2021), pp. 3978-3992 2．P Moreau, AL Garfall, NWCJ van de Donk, et al.Teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma N Engl J Med, 387 (2022), pp. 495-505 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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