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什么是肺动脉高压，有什么特征？ 肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）指肺动脉压力升高超过一定临界值的一种血流动力学和病理生理学状态，其诊断标准为在海平面静息状态下，右心导管测定的肺动脉平均压力值（PAPm）≥25mmHg；主要特征为肺动脉阻塞引起肺血管阻力及肺动脉压力渐进性升高，伴随不可逆的肺血管重构，最终导致右心衰竭死亡。 最显著的特征就是患者因长期缺氧导致嘴唇紫绀而被称为“蓝嘴唇”。 医起记录 | 肺动脉高压及其相关用药 肺动脉高压通常在早期的时候表现不是特别的明显，很难分辨，表现为劳力性呼吸困难、乏力。其后症状会逐渐恶化，以致患者可能最终出现重度肺动脉高压伴明显右心室衰竭的症状和体征，出现劳力性胸痛或晕厥及充血，其他包括外周性水肿、腹水和胸腔积液。一定要做到早发现早治疗，避免病情加重。 肺动脉高压怎么形成的 原因一、心血管疾病 心血管疾病是诱发肺动脉高压的主因，比如高血压、冠心病。高血压和冠心病后期可诱发会心功能不全等并发症，从而影响肺循环。长此以往，形成肺动脉高压。 原因二、先天性心脏病 先天性心脏病有较大概率会诱发肺动脉高压，源于先天性心脏病会影响血液供应。若不及时采取治疗措施，先天性心脏病并发肺动脉高压概率高达10%以上。尤其先天性心脏病术后做好护理措施，避免并发肺动脉高压。 医起记录 | 肺动脉高压及其相关用药 原因三、结缔组织疾病 结缔组织疾病范畴较多，比如风湿、类风湿等疾病。细分可包括系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎等，处理不当即可诱发肺动脉高压。 原因四、吸烟因素 吸烟在国内较常见，然而长期吸烟有害身体健康。源于烟草含有尼古丁等成分，可损害肺部功能。尤其吸烟会破坏呼吸系统，进一步引发多种疾病；例如肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎等等。以上疾病若没有得到稳妥处理，可并发肺动脉高压。 肺动脉高压不可治么？ 之前由于肺动脉高压发病隐蔽，以前受诊断水平的限制，以及没有安全有效的药物治疗等原因，肺动脉高压确实一度是“不治之症”，很多病人在痛苦和绝望中度过余生。现在随着诊断技术水平的提高，多种新药的上市，治疗肺动脉高压不再只是梦想。 根据药理机制的不同, 抗PAH药物主要包括磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮受体拮抗剂、环前列腺素受体激动剂、核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB) 抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、脂肪酸抗氧化剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、ρ激酶抑制剂、血栓素A2 (thromboxane A 2, TXA2) 受体拮抗剂、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS) 耦合剂、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT) 受体拮抗剂、羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗IL-1或IL-6单克隆抗体等。 虽然肺动脉高压不再无药可医，肺动脉高压所面临的用药尴尬依然造成治疗困境。不少患者甚至因为药物费用高而放弃了早期治疗时机，导致病情加重，或者有些患者无法承受长期用药的负担，而不得不选择停药，致使无法获得理想治疗效果。患者为了减轻一些经济负担，可以选择价格便宜的仿制药。 肺动脉高压的药物治疗与递送 1. 前列环素途径靶向药物 依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素(treprostinil, TRE)、贝前列素(beraprost, BPS) 和赛乐西帕(selexipag) 等前列环素途径作用药物为肺血管扩张剂, 具有抗血栓形成、抗增殖和抗炎作用; 常用于治疗特发性PAH和栓塞性PAH。但该类药物存在生物半衰期短和严重不良反应等缺点, 需以递送手段来克服, 从而提高药物疗效。Gupta等利用2-羟丙基-β-环糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD) 与前列腺素1 (PGE1) 形成包合复合物, 以双乳液溶剂蒸发法制备负载PGE1-HP-β-CD的可吸入聚乳酸-乙醇酸(polylactic acid-glycolic acid, PLGA) 微粒, 在肺动脉中提供即时和持续的血管舒张作用; 以聚乙烯亚胺(polyethyleneimine, PEI) 修饰PLGA微球, 并采用聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA) 作为颗粒的外部涂层, 递送PGE1治疗PAH, 通过吸入给药延长半衰期, 药物从聚合物颗粒中连续释放产生持续的肺血管扩张作用, 减少给药频率, 改善平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)、右心室肥大(right ventricle hypertrophy, RVH) 和肺血管肌肉化和动脉细胞增殖情况。 为解决伊洛前列素包封率低的问题, 并改善其药理作用, Jain等通过薄膜水合法制备了伊洛前列素脂质体, 并采用了阳离子脂质提高药物的包封率, 包封率达60%; 与游离伊洛前列素相比, 负载伊洛前列素的阳离子脂质体增强了肺动脉的血管舒张作用, 并减少了用药剂量。为了延长药物作用时间, 有人制备了TRE缓释制剂(SR): 以曲前列素二乙醇胺和渗透性赋形剂为片芯, 半透膜为包衣材料。口服后, 该制剂能延长药物在II~III级患者的作用时间。将TRE-烷基前药(TPD) 包载于脂质纳米颗粒, 也可以降低给药频率和药物不良反应等]。 为有效递送BPS, Akagi等采用乳液溶剂扩散法制备了BPS纳米粒。在野百合碱诱导的PAH模型(MCT-PAH) 中, 气管内滴注后, 与游离BPS相比, 该制剂可显著降低右室压力、RVH以及肺动脉肌化程度, 提高模型大鼠的存活率。 研究发现BPS314d异构体(esuberaprost) 可进一步舒张肺动脉, 但抗增殖作用依赖于NOS途径; 当环腺苷酸(cAMP) 增加时, esuberaprost的效价(EC50 0.4 nmol·L-1) 增强。 前列环素受体激动剂药物其实已经应用于肺动脉高压的治疗当中，如曲前列尼尔注射液，但是由于其剂型，大大局限了其治疗的应用范围，而前列环素受体激动剂口服剂型优拓比已经被国家药品监督管理局批准上市，用于治疗肺动脉高压。 司来帕格片是一种口服有效、高选择性和长效的非前列腺素类前列环素受体（IP受体）激动剂，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并可能抑制人肺平滑肌细胞的增殖、肺血管壁的增厚。与已经上市的用于治疗肺动脉高压的前列环素类药物比较，本品是首个可以口服的制剂，可改善患者的依从性。本品方便使用，避免了静脉给药的注射部位反应，避免吸入剂型的咽喉刺激反应和咳嗽。 医起记录 | 肺动脉高压及其相关用药 从药学角度来分析，在国内已上市的肺动脉高压靶向药中，司来帕格作为唯一的前列环素受体（IP受体）激动剂，无论在药理机制通道上，还是从全球性的临床试验研究来看，都能够明显改善患者的长期预后，有效地控制和延缓肺动脉高压疾病的进展。从患者角度来看，由于司来帕格需要进行剂量滴定，在一定周期内会呈现用量上的递增，所以患者将面临副作用逐步增大的耐受过程，以及经济负担的加重。随着司来帕格被列入国家医保目录，如果各省市的医保报销政策能够逐步落实，一定程度上将给患者们带来更多的用药选择和治疗方案. 2 内皮素受体拮抗剂 波生坦(bosentan, BOS)、马西替坦、安倍生坦、川芎嗪和西他森坦等药物属于内皮素受体拮抗剂, 通过阻止内皮素-1与内皮素受体结合, 扩张肺血管, 主要用于治疗结缔组织病相关PAH (CTD-PAH)、栓塞性PAH等。 波生坦是由瑞士Actelion公司研发的治疗肺动脉高血压药。本品为非选择性内皮素受体拮抗剂。能逆转内皮素-1的收缩血Chemicalbook管和促进细胞增殖，以及促血管纤维化等作用，还可通过调控其他一些生长因子，影响血管壁平滑肌细胞膜的离子通道，发挥其作用。 医起记录 | 肺动脉高压及其相关用药 马西替坦/马昔腾坦是继波生坦Bosenta、安立生坦上市后的第三个内皮素受体拮抗剂。并且马西替坦是在波生坦的基础上进行结构改造而研发的，马西替坦的有效性和安全性相对来说更高。马西替坦能够降低肺动脉高压（PAH）的发病率和死亡率，主要是通过减缓疾病进展发挥作用。马西替坦的安全性、耐受性和组织渗透性良好，其组织靶向性优于其他内皮素受体拮抗剂，在低于波生坦10倍浓度时即可起到同等作用的降压效果，且持续作用时间达波生坦的2倍。 医起记录 | 肺动脉高压及其相关用药 安立生坦对ETA有着高选择性，在强力阻断ETA受体的同时，还保留了ETB受体产生一氧化氮这条潜在获益的通路，高选择性ETA受体抑制剂与PDE-5i的联合治疗，能够为进一步改善PAH患者的肺动脉高压提供可能。 医起记录 | 肺动脉高压及其相关用药 为满足临床需求, 降低药物肝毒性。通过喷雾干燥和喷射研磨, 波生坦水合物(BST) 微粒被制备成了干粉吸入剂(dry powder inhaler, DPI)。由于较小的空气动力学直径和聚集体强度, 使药物有效沉积于肺部, 改善了其对PAH的治疗作用。Hanna等[15]以PLGA和PVA为材料, 利用自发乳化溶剂扩散法制备了控释制剂聚合物胶体(RCRPC), 以促进BOS的递送; 与口服BOS混悬液相比, 气管内给药后, 有效提高了药物的生物利用度(12.71倍), 并持续舒张肺血管。 为优化BOS的给药技术, 开发新的PAH替代疗法, Gimenez等利用ε-聚己内酯(polycaprolactone, PCL) 的特性, 以PCL/丙酮为溶液, 采用电喷涂技术制备了半结晶状的BOS纳米粒; 与游离的BOS相比, 电喷雾纳米粒能延长并控制BOS的释放。基于天然金黄色胡萝卜提取物的固体分散技术或明胶微球也被用于提高安贝生坦的溶解度和生物利用度或肺靶向性。 3 NO作用途径——磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE) 抑制剂 PDE抑制剂主要包括西地那非(sildenafil, SIL)、伐地那非(tadalafil, TAD)、米力农和托拉芬特等。通过作用于NO/cGMP途径, PDE5抑制剂实现扩张血管、降低血管收缩的作用; 而PDE3/4抑制剂通过抑制平滑肌细胞的迁移, 逆转肺血管重构。这些抑制剂主要用于治疗成人I级PAH、特发性PAH (IPAH) 和CTD-PAH, 提高运动能力, 延缓临床恶化等。 医起记录 | 肺动脉高压及其相关用药 基于熔融乳化技术制备的SIL固体脂质体(SC-SLN), 通过雾化给药克服了口服给药的缺点, 并且能选择性地靶向肺血管; 相对于侵入性肠胃外产品, 该制剂具有更好的患者依从性。基于类似的方法, 有人制备了SIL纳米脂质体(NLCs), 雾化给药后血管扩张作用明显, 在肺泡巨噬细胞轻度聚集, 相对于SLN, 其安全性更高。 采用水包油包水双乳液溶剂蒸发法, 以PEI为致孔剂制备的多孔SIL-PLGA颗粒, 通过吸入给药后, 延长了药物的释放时间与血管舒张作用, 降低了药物在全身的暴露[23]。另外, 利用振动和喷雾干燥法制备载有SIL的PLGA微粒(MPs), 也能持续释药, 克服多次给药带来的不便, 改善PAH患者生活质量。 研究发现脂质体技术是改善PDE-5抑制剂治疗作用的重要载体。通过水合法制备了葡萄糖醛酸(glucuronic acid, GlcA) 修饰的脂质体(GlcA-Lips), 通过靶向葡萄糖转运体-1靶向递送SIL至PASMCs递送, 抑制了MCT-PAH大鼠的血管重塑; 尾静脉给药后, caspase-3、eNOS和环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP) 的表达增强, 磷酸化ERK1/2和己糖激酶-2的表达降低, 肺动脉压力、内膜增厚及RVH明显降低。相较于无表面修饰的脂质体, GlcA-Lips的作用效果更好, 安全性更高。以1, 2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱为脂材制备的脂质体也能潜在促进PDE-5抑制剂的递送。 另外, 研究人员开发了多种基于TAD给药的制剂与给药系统。包括片剂、可吸入型PLGA纳米粒、纳米DPI、可吸入纳米乳剂等。通过乳液溶剂蒸发法制备的TAD可吸入PLGA纳米粒, 能持续释放24 h, 且雾化性能良好, 吸入后主要沉积在肺深处。喷雾干燥技术制备的TAD纳米DPI; 给药后, 药物能有效蓄积于病灶, 提高了药物的生物利用度和治疗功效, 减少了系统不良反应的发生。TAD的可吸入纳米乳剂, 不仅提高了药物溶解度, 也提升了cGMP的水平, 且无鼻腔毒性。 4 NO作用途径——鸟苷酸环化酶 吸入一氧化氮(nitric oxide, NO) 可改善原发性和继发性PAH患者的氧合作用并降低肺动脉压力(pulmonary artery pressure, PAP), 用于新生儿或成人急性PAH的治疗[31]。可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase, sGC) 是心肺系统中的一种酶, 也是NO的受体; 当NO与sGC结合时, 该酶催化信号分子cGMP的合成, 从而调节血管张力、增殖、纤维化和炎症过程。上市药物利奥西瓜(riociguat) 利用该机制治疗WHO FC II或III中PAH患者以及在WHO FC II或III中CTEPH或持续/复发性PAH患者, 但尚无儿童应用研究。 NONOate 2-(二甲胺基) 乙基酪氨酸/NO气雾剂可改善氧合作用, 且能选择性舒张肺血管, 无明显的全身毒性。而吸入硝酸甘油能特异地降低PAP, 抑制高肺血流量引起的肺血管重塑。为了促进二亚乙基三胺NONOate (DETA NONOate, DN) 递送, 有人以溶剂蒸发和水合法制备DN脂质体, 并与多肽CARSKNKDC (CAR) 偶联得到一种长效脂质体; 气管内给药后, 该脂质体能聚集于肺部, 作用于PASMCs, 舒张肺血管, 降低PAP而不改变全身性动脉压力(mean systemic arterial pressure, mSAP)。另外, 基于脂质/蛋白质/糖基构成的干粉微粒也被用于递送sGC激动剂(BAY 41-2272、BAY 41-8543和BAY 58-2667): 在急性PAH的清醒羔羊模型中, 吸入给药后能产生剂量依赖性的肺血管扩张作用, 有效提升了cGMP的水平, 并增强了动脉氧合作用而不降低mSAP。 5 钙通道阻滞剂(CCB) 在去极化过程中, 硝苯地平、地尓硫卓和氨氯地平等钙通道阻滞剂通过抑制钙离子流入心脏和血管平滑肌, 扩张肺血管, 可用于治疗低氧和慢性栓塞型PAH。 舌下给药硝苯地平片剂可以降低肺和全身血管阻力, 增加心输出量, 改善血液氧合作用。为降低给药频率, 增强患者依从性, Saigal等以PVA为释放调节剂, 通过喷雾干燥法制备了硝苯地平微球, 控制药物释放。口服氨氯地平可在PAH患者中引起急性肺血管扩张。 6 酪氨酸酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI) 通过作用于血小板源性生长因子(platelet derived growth factor receptor, PDGF) 受体、血管内皮生长因子受体、c-kit和Raf等, TKI能抑制酪氨酸激酶活性, 抑制细胞增殖, 改善PAH/IPAH症状[36-38]。这类主要药物包含伊马替尼、尼罗替尼和索拉菲尼。为提高药物疗效, 利用穿膜肽CAR能促进药物向靶细胞/组织转运的特点, 有人制备了CAR-伊马替尼混合物, 静脉注射或舌下给药后, 能有效增强伊马替尼的肺血管扩张作用, 但无全身性血管扩张的不良反应; 舌下给药与静脉注射疗效一致, 说明靶向作用于肺部可有效提高疾病的疗效。另外, 为降低给药剂量及给药次数, Akagi等用乳化溶剂扩散法以PLGA为囊材制备伊马替尼纳米混悬液(Ima-NPs), 单次气管给药1 mg·kg-1后, 能产生持续的抗增殖作用, 抑制小动脉重构, 有效地抑制了MCT-PAH的发展。 7 线粒体调节剂 线粒体调节剂通过促进葡萄糖氧化, 抑制丙酮酸脱氢酶激酶, 增强氧化磷酸化作用, 促进H2O2和细胞色素C的释放, 诱导线粒体依赖性细胞的凋亡, 减少细胞增殖, 改善肺血管重构从而治疗PAH。线粒体调节剂主要包括二氯乙酸盐(dichloroacetate, DCA)、曲美他嗪和雷诺嗪。口服DCA可以预防和逆转MCT-PAH和低氧型PAH, 降低死亡率[41]。2019年, 曲美他嗪胶囊已完成II期临床试验, 结果表明, 通过阻断Randle循环间接影响葡萄糖氧化, 该制剂能改善右心室功能。 8 抗炎和免疫调节剂 PAH患者炎症反应严重, 体内炎症免疫反应调节紊乱。抗炎和免疫调节剂通过抑制促炎因子的激活, 调节代谢功能; 降低肺中Plrp5/6、细胞周期蛋白D1和WISP 1等表达可防止肺血管重塑, 增加肺泡形成, 减少出血并发症, 治疗重症PAH。主要治疗药物包含甲基巴多索隆、他克莫司(tacrolimus, TAC)、利妥昔单抗、Msed蛋白和ICG001 。 医起记录 | 肺动脉高压及其相关用药 药物递送技术能潜在地改善这些药物的治疗作用。如利用PEG-PLGA制备纳米粒, 递送NF-κB信号通路阻滞剂; 对MCT-PAH模型气管内给药后, 可促进内源型NO的生成, 有效抑制肺血管重塑, 提高生存率。 TAC在PAH治疗的应用也时有报道。TAC的上市剂型主要有胶囊剂、干混悬剂、缓释固体制剂等。针对TAC治疗存在的问题如生物利用度低和不良反应明显等, 研究人员设计了一些递药系统, 对其进行优化改善。如采用喷雾干燥法制备了TAC的聚合物纳米粒, 不仅提高了TAC的溶解度, 且可控制药物释放; 以DPI的形式进行肺部给药后, 药物能明显沉积于肺部。采用二棕榈酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰甘油为赋形剂, 通过喷雾干燥法制备的TAC-磷脂气溶胶微粒, 也能促进药物的肺部递送。 9 Rho激酶抑制剂 Rho激酶抑制剂能有效抑制5-HT诱导的PASMCs增殖和细胞周期, 抑制肺血管重构; 也能减轻肺小动脉ECs的损伤, 抑制胶原纤维的表达。Rho激酶抑制剂主要用于治疗慢性HPAH和MCT-PAH, 这类药物主要包括法舒地尔(fasudil, FSD) 和氮杂吲哚-1 (azaindole-1) 等。 为了促进FSD的肺部递送, 研究人员设计了多种前体药物和递药系统。如偶联CAR提高了FSD的肺部靶向性, 并延长了血管舒张时间。共递送CAR和FSD能有效提升大鼠右心室收缩压(right ventricular systolicpressure, RVSP) 的短期降压作用, 并且舌下给药和静脉注射具有相同疗效。另外, 前药法舒地尔盐-二氯乙酸盐(FDCA) 可增强ROCK II的活性; 在PDGF-BB和低氧诱导的PASMCs和ECs中, 抑制了TNF-α和IL-6的表达; 口服FDCA能舒张肺血管, 抑制血管重构。将大鼠血液中的红细胞进行低渗裂解, 通过聚碳酸酯膜挤出制备的纳米红血球, 作为可吸入性载体递送FSD, 抑制Rho激酶活性, 延长药物的半衰期。将FSD包载于DSPE-PEG 5000胶束中, 表面用CAR肽修饰以靶向肺组织, 吸入给药后, 延长了循环时间和肺部保留时间, 降低了mPAP且不影响mSAP[58]。通过水化挤出法, 采用硫酸铵诱导的跨膜电化学梯度包载FSD制备脂质体, 雾化给药后能舒张肺血管和下调生长因子、细胞增殖标志物和基质蛋白等, 上调凋亡标志物的表达, 缓解PAH的症状, 为非侵入式、控释和肺部靶向治疗提供了选择。注射给药后, CAR修饰FSD脂质体, 半衰期延长了34倍, 可长期降低低氧诱导的PAH (SU-PAH) 或MCT-PAH的mPAP。吸入给予FSD磁性脂质体后, 磁场作用能促进药物在肺血管系统中的积聚, 半衰期和生物利用度分别延长了27倍和14倍, 增强了PASMCs的摄取, 并抑制PASMCs的增殖。 其他非经典的Rho激酶抑制剂如氟西汀, 也能潜在治疗PAH。通过抑制RhoA-ROCK和Akt信号通路, 氟西汀能抑制MCT-PAH大鼠肺动脉的重构。灌胃后, 氟西汀可抑制PASMCs增殖, 诱导PASMCs凋亡并上调Kv1.5通道, 降低Bcl-2和Bcl-xL蛋白的表达, 增加caspase 3蛋白和mRNA的表达, 降低PAP和RVH, 并抑制肺动脉内侧壁厚度的增加等。RP5063是一种新型化学实体, 是5-HT调节剂, 研究表明, 灌胃给药后RP5063可改善肺血流动力学, 减少RVH, 恢复动脉氧合作用, 延缓肺血管的重塑。 10 羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA) 拮抗剂 HMG-CoA拮抗剂可靶向肺小动脉和CD11b炎症细胞, 具有抗炎和抗增殖作用, 抑制肺血管重塑, 可用于治疗MCT-PAH。治疗药物主要有匹伐他汀(pitavastatin)、西立伐他汀等。纳米递药系统的设计能潜在地改善这类药物的治疗作用。如气管内滴注匹伐他汀纳米粒PLGA-NPs后, 14天内粒子能有效聚集在肺巨噬细胞和肺小动脉。以基于PLGA-PVA制备的匹伐他汀纳米粒, 低剂量静脉给药后能延缓PAH的发展, 提高存活率。吸入给药西立伐他汀脂质体能减少PA的增生和肺小动脉的阻塞, 降低mPAP并改善右心室功能等。 11 5-脂氧合酶(5-LO) 抑制剂 RF22-c是一种强效的5-LO抑制剂。以羟丙基甲基纤维素、大豆卵磷脂和Softisan 100为材料, 通过溶剂扩散技术制备RF22-c-脂质纳米粒(SLNs), 提高了药物RF22-c的缓释性能与肺靶向性, 使RF22-c以高浓度聚集在肺动脉病变处, 提高了RF22-c的生物利用度; 腹腔注射SLNs可降低MCT-PAH大鼠的mPAP和毛细血管前阻力, 抑制血管重塑, 降低RVH。 12 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ) 激动剂PPAR-γ与PAH的发病机制有关, PPAR-γ激动剂罗格列酮(rosiglitazone, ROSI) 通过抑制5-HT2BR的表达、减轻动脉粥样硬化病变并阻止受损动脉壁的重塑, 达到抑制血管收缩扩张肺动脉的目的[69, 70]。Rashid等以双乳剂-溶剂蒸发法制备的ROSI-PLGA微粒, 对SU-PAH大鼠气管内给药后, 增加了eNOS、PPAR-γ和NOX-4的表达, 同时能促进肺动脉血管的舒张, 降低mPAP, 减少PASMCs的增殖。 13 mTOR抑制剂 mTOR的异常激活与PAH的肺血管重塑有关, mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin, RAP) 可通过下调Akt/mTOR信号通路抑制PASMCs增殖, 从而抑制肺血管重构。为了改善RAP的治疗作用, 研究者制备了基于PEG-PCL的RAP NPs, 静脉给药后该纳米粒能蓄积于病变的脉管系统, 抑制PASMCs的增殖, 降低全身性不良反应。 14 联合递送 药物联合治疗在临床上已被证明比单一疗法更有效, 也被纳入了世界卫生组织心功能分级的推荐方法中。目前临床上是不同药物的简单加和, 并无两种药物的联合递送方案, 因此联合递送药物的临床前研究成为炙手可热的研究方向之一。脂质体是最为常见的共递送载体。如FSD/超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD) 脂质体, 静脉注射和雾化肺部给药后, SOD和FSD的生物半衰期延长了3倍; 偶联CAR多肽后, 能进一步提高肺靶向性; 与普通药物或混合药物相比, 包含两种药物的CAR修饰脂质体可降低胶原蛋白沉积、动脉的肌肉化, 增加肺中SOD含量, 降低pSTAT-3和p-MYPT1的表达, 减少药物总摄入量、全身暴露量, 并降低给药频率。为了同时作用于Rho激酶和NO信号通路, 协同治疗PAH, FSD和DN被包封于CAR修饰的脂质体中, 雾化给药后, 该脂质体能选择性降低MCT-PAH/SU-PAH大鼠的mPAP, 降低肌肉化程度、 |
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