现代LI的概念自20世纪60年代提出后,就备受争议,在头颅CT/MRI影像技术引入临床后,LI病理研究趋于停滞,而由于目前临床应用的影像技术难以在活体内显示小血管,关于LI的病因机制研究一直进展缓慢。现代新型影像学技术及分子病理研究为研究LI的病因机制提供了新的契机,关于LI的诊治目前仍有以下问题需要探索。
(一)摒弃“腔隙性脑梗死”,规范化诊断
LI的诊断目前已大大超出了最初的病理含义,不仅造成了影像诊断的滥用、急性与慢性诊断的混用,也造成了临床病因分型的困扰,给临床治疗带来挑战。对LI概念的存弃争议已久,国内外学者都曾提出摒弃LI的诊断、统一诊断术语的必要性[42, 43]。我们也建议在临床及影像诊断上不再使用“腔隙脑梗死”,让“腔隙脑梗死”至少回归其最初的病理诊断含义。2013年欧洲神经影像学血管性改变报告STRIVE标准提出的“新近皮质下小梗死”和“血管源性的腔隙”是一个较好的尝试,对LI的急慢性病变进行了明确区分。值得提出的是,“新近皮质下小梗死”是以解剖及形态学来进行描述的,这里不再具有病因的指向性,其影像特征并不特指纯粹的“脑小血管病”,在临床使用时需要注意。同时这里定义的病灶轴位直径上限20 mm,仍需进一步研究证实。
因此,我们建议在进行影像诊断时,对LI的描述可以采用“急性”或“新近”皮质下小梗死和“血管源性的腔隙”或“腔隙”对LI的急慢性分期进行描述。而在病因分型上,建议可以统一使用“小血管病”或“脑小血管病”对LI的病因进行描述,这里的“小血管病”将特指经过完备的多模态影像技术评估(包括HRMRI等)后,病因上等同于现代纯粹的“脑小血管病”概念[41],而病理上可能等同于脂质玻璃样变或小动脉硬化,潜在的分子机制可能代表了内皮功能障碍和血脑屏障损伤。而经过HRMRI技术等充分评估后,“穿支动脉粥样硬化疾病”相关的LI,病因上将被归类到大动脉粥样硬化疾病或不明原因型。相信随着影像技术的不断进步及对脑小血管病发病机制的不断探索,统一LI病因分型的诊断术语将愈发切实可行。
(二)进一步探索病因机制
病理研究是探讨LI病因机制的基础,但是早期LI的病理研究常常在病灶发生后很长时间才进行,很难反映LI当时的病理生理机制,并且Fisher[2, 3]根据病理研究提出的“腔隙假说”鲜有后续病理研究证实。因此,虽然目前尸检获取困难,但是在当代广泛抗高血压药物使用背景下,结合脑库等标本,有条件地对LI患者开展临床-病理、影像-病理的联合研究,仍然对探讨LI的病理机制具有重要意义,有助于在临床和影像上对LI进行准确描述。
传统结构影像学的研究对LI病因机制研究也有重要价值。目前认为脑小血管病是一个动态全脑损害性疾病[45],其他脑小血管病影像标志物,如脑白质高信号、微出血、血管周围间隙等的出现[46, 47, 48, 49],是否对LI的病因机制具有提示意义,需要进一步研究。但是,传统的影像学技术难以显示LI病灶的责任穿支动脉,LI病因机制的鉴别常常只能基于一些梗死影像形态学的推测,如梗死灶的大小、形状和位置等[50, 51, 52]。既往许多研究结果表明,以梗死直径大小(15 mm或20 mm)来鉴别LI的不同机制并不可靠[26,53],因为斑块堵塞共干的穿支动脉或是弥漫性的斑块堵塞了多根穿支动脉都有可能造成梗死灶轴位直径>20 mm[54]。近年来HRMRI技术对大动脉血管壁及穿支动脉形态的显示,为活体研究LI机制提供了新的途径[55, 56, 57]。我们利用新型全脑HRMRI技术发现大脑中动脉上壁斑块可导致相应豆纹动脉的缩短及分支的减少,从而导致LI发生,首次从活体影像学上证实了Calplan当初基于尸检病理解剖提出的BAD概念[57];同时,我们从HRMRI影像上证实大脑动脉中动脉斑块堵塞相应穿支动脉是LI患者发生早期神经功能恶化的重要原因[55],显示了HRMRI技术在LI病因机制探索中的前景。未来,随着超高场强核磁(如7 T-MRI)的临床应用普及,其在穿支动脉管壁显示方面的独特优势,将为LI病因机制的研究提供重要工具[58]。
另一方面,现代的分子病理学研究发现,内皮功能障碍和血脑屏障损伤在脑小血管病相关的LI中发挥了重要作用[59]。是否内皮细胞的功能障碍早于小血管病理改变,其促发因素及其导致脑组织损伤的级联过程需要更加深入的研究,这将有助于揭示脑小血管病相关LI发生的分子病理机制。随着分子影像技术的进展,如弥散张量成像[60]、血氧水平依赖功能磁共振成像[61]、动态对比增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)[62, 63]等功能影像技术在评价脑小血管超微结构、脑血管反应性、血脑屏障功能方面也具有重要的应用价值,这将有助于在临床活体水平研究脑小血管病相关LI发生发展的分子病理机制。利用DCE-MRI研究发现LI患者血脑屏障的通透性要高于皮质型梗死患者[64],并且血脑屏障通透性的增加与远期功能预后及认知功能下降相关[62, 63]。
此外,虽然LI大部分为散发性,遗传性因素在LI的发病中也起到了一定作用。一些单基因遗传病,如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传病、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传病、常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病、Ⅳ型胶原蛋白相关小血管病、法布里病(Fabry病)等都可以导致LI的发生[65]。因此,临床对于一些缺乏常见血管病危险因素、又有家族史的LI患者,需要考虑到遗传性脑小血管病的可能。同时,随着基因研究方法包括二代测序、全基因组测序、全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)等的不断进步,许多候选基因的研究也发现一些基因位点和单核苷酸多态性(SNPs)与LI的发生相关[66, 67, 68]。2021年一项国际多中心的GWAS研究荟萃分析发现,涉及血管细胞外基质、周细胞分化、TGF-β信号转导、髓鞘形成等12个基因位点与LI的发生密切相关[68]。研究这些基因位点的病理生理机制,有助于发现LI治疗的潜在靶点。
(三)精准病因分型,探索治疗方案
最初的病理研究证实LI是一个病因异质性的实体,其中小血管脂质玻璃样变机制和穿支动脉粥样硬化病变机制是两个最重要的方面。鉴别这两种机制具有重要的临床意义,因为它们可能有着不同的治疗及临床预后。目前主流的缺血性卒中病因分型对LI的病因分类仍主要依赖于梗死直径的界定(15 mm或20 mm),同时排外相应大动脉的狭窄和潜在的心源性栓塞病因[37,39,69]。但是这种梗死直径的界定标准缺乏充分的证据,如韩国改良TOAST病因分型及中国的CISS病因分型都不再严格界定LI的病灶直径[38,40]。我们前期基于新型全脑HRMRI技术对大脑中动脉斑块和豆纹动脉的精准定位,发现脑小血管病影像标志物结合豆纹动脉影像学特征有助于区分豆纹动脉供血区LI的穿支动脉粥样硬化病变机制和脑小血管病变机制[56, 57],前者应被归为大动脉粥样硬化疾病,而后者应被归为脑小血管疾病,这为LI的精准病因分型提供了有力工具。鉴于LI病因机制的异质性,我们建议在有条件的单位,应尽可能完善至少包括HRMRI技术在内的多模态影像检查对急性LI的病因机制进行精准评估,从而指导LI患者个体化的治疗及临床管理。
皮质下小卒中二级预防(SPS3)试验是关于LI治疗的第一个随机对照试验[70],该试验发现长期联合阿司匹林和氯吡格雷治疗LI会增加出血和死亡的风险。值得提出的是,该试验并未考虑到LI病因机制的异质性,是否穿支动脉粥样硬化疾病相关的LI能从长期的双抗及强化他汀治疗中获益,而脑小血管病相关的LI仅需要强化降压治疗,值得进一步研究。基于HRMRI技术对LI进行精准病因分型,将是未来探索LI患者个体化治疗的方向。另一方面,针对脑小血管分子病理的靶向治疗,如内皮素拮抗剂、一氧化氮制剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类等药物[71]对脑小血管病相关LI患者的疗效和安全性值得进一步探索。
总之,LI的概念自从提出后,其含义随着历史进展已经发生了巨大变化,并且对目前的影像和临床诊治带来了诸多困扰,让LI回归其最初的病理诊断含义、统一临床及影像的规范化命名势在必行,这也对今后LI的规范化研究具有重要意义。新型影像技术的不断进步为LI病因机制研究提供了新途径,将为LI的个体化精准治疗提供重要评估工具