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叶酸或维生素B2(VitB2)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血( MA)。本病的特点是呈大红细胞性贫血,骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍,故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。 根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素B,缺乏性贫血及叶酸和维生素B2同时缺乏性贫血。根据病因可分为:①食物营养不够:叶酸或维生素B,摄入不足;②吸收不良:胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成(恶性贫血);③代谢异常:肝病、某些抗肿瘤药物的影响;④需要量增加:哺乳期、孕妇;⑤利用障碍:嘌呤、嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。 流行病学 该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地。而在欧美, Vit B2缺乏或有内因子抗体者多见。 病因和发病机制 (一)叶酸代谢及缺乏的原因 1.叶酸代谢和生理作用 叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成,属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50% ~90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄人叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进人小肠黏膜.上皮细胞,再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作用还原为二氢叶酸( FH2)和四氢叶酸( FH) ,后者再转变为有生理活性的N-甲基四氢叶酸( N'-FH4)，经门静脉人肝。其中一部分N'-FH4经胆汁排泄到小肠后重新吸收,即叶酸的肠肝循环。血浆中N-FH.与白蛋白结合后转运到组织细胞(经叶酸受体)。在细胞内,经VitB2依赖性甲硫氨酸合成酶的作用,N' -FH.转变为FH,一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基(一CH,)、甲烯基(一CH2一)和甲酰基(一CHO)等;另一方面，FH4经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5~20mg,近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外,每日排出2~5μg。 2.叶酸缺乏的原因 ①摄人减少:主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸;其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋类减少。②需要量增加:婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳妇女需要量增加而未及时补充;甲状腺功能亢进症、慢性感染、肿瘤等消耗性疾病患者,叶酸的需要量也增加。③吸收障碍:腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物(抗癫痫药物、柳氮磺吡啶、乙醇等)影响叶酸的吸收。④利用障碍:抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用;一- 些先天性酶缺陷(甲基FH4转移酶、N5,N10_ 甲烯基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲基转移酶)可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加:血液透析、酗酒可增加叶酸排出。 (二) 维生素B，2代谢及缺乏的原因 2.维生素B12缺乏的原因 (1)摄人减少:完全素食者因摄人减少导致Vit B缺乏，常需较长时间才出现。 (2)吸收障碍:这是Vit B12缺乏最常见的原因，可见于:①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等;②胃酸和胃蛋白酶缺乏;③胰蛋白酶缺乏;④肠道疾病;⑤先天性内因子缺乏或VitB12吸收障碍;⑥药物(对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响;⑦肠道寄生虫(如阔节裂头绦虫病)或细菌大量繁殖消耗Vit B12。 (3)利用障碍:先天性TCI缺乏引起VitB12输送障碍;麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。 (三)发病机制 叶酸的各种活性形式,包括N5-甲基FH。和N5,N10-甲烯基FH4作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP,继而形成dTTP。由于叶酸缺乏，dTTP形成减少,DNA合成障碍,DNA复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大,造成细胞体积增大,胞核发育滞后于胞质,形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变,分化成熟异常,在骨髓中过早死亡,导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。VitB12缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍,这一反应由N°-FH4提供甲基。因此,N5-FH4转化为甲基FH.障碍,继而引起N5,N10_甲烯基FH。合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP合成和DNA合成障碍。Vit Br缺乏还可引起神经精神异常,其机制与两个Vit B12依赖性酶(L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶)的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍,并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺人髓鞘中;后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。 药物干扰核苷酸合成也可引起巨幼细胞贫血。 临床表现 (一)血液系统表现 起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、头昏、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反复感染和出血。少数患者可出现轻度黄疸。 (二)消化系统表现 口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘。 (三)神经系统表现和精神症状 对称性远端肢体麻木、深感觉障碍;共济失调或步态不稳;味觉嗅觉降低;锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进;视力下降、黑蒙征;重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。Vit B2缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。 实验室检查 (一) 血象 呈大细胞性贫血,MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常。重者全血细胞减少。血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失,有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等;中性粒细胞核分叶过多(5叶核占5%以上或出现6叶以上核)，亦可见巨型杆状核粒细胞。 (二) 骨髓象 增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变(胞体大，胞质较胞核成熟，“核幼浆老”) ;粒系也有巨幼变,成熟粒细胞多分叶;巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。 (三) 血清维生素B2、叶酸及红细胞叶酸含量测定 血清Vit B2低于74pmol/L( 100ng/ml)(Vit B，缺乏)。血清叶酸低于6. 8nmol/L( 3ng/ml)，红细胞叶酸低于227 nmol/L( 100ng/ml) (叶酸缺乏)。 (四)其他 ①胃酸降低内因子抗体及Schilling 试验(测定放射性核素标记的Vit B2吸收情况)阳性(恶性贫血);②尿高半胱氨酸24小时排泄量增加(VitB2缺乏);③血清间接胆红素可稍增高。 诊断 根据营养史或特殊用药史、贫血表现、消化道及神经系统症状体征，结合特征性血象、骨髓象改变和血清Vit B12及叶酸水平等测定可做出诊断。若无条件测血清Vit B12和叶酸水平,可予诊断性治疗。叶酸或Vit B12治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或Vit B12缺乏。 鉴别诊断 应与下列疾病鉴别。 (一)造血系统肿瘤性疾病 如急性非淋巴细胞白血病Mo型、红血病、骨髓增生异常综合征,骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象,叶酸\Vit B2水平不低且补之无效。 (二)有红细胞自身抗体的疾病 如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着而“变大”，又有间接胆红素增高，少数患者尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、VitB2缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。 (三)合并高黏滞血症的贫血 如多发性骨髓瘤,因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状”(成串状),血细胞自动计数仪测出的MCV偏大,但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。 (四)非造血系统疾病 甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后等。 治疗 (一)原发病的治疗 有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)的MA，应积极治疗原发病;用药后继发的MA,应酌情停药。 (二)补充缺乏的营养物质 1.叶酸缺乏, 口服叶酸，每次5~10mg,每日3次。用至贫血表现完全消失;若无原发病，不需维持治疗;如同时有VitB2缺乏，则需同时注射VitB2,否则可加重神经系统损伤。 2.维生素B12缺乏 肌注Vit B12,每次500μg,每周2次,无Vit B12 吸收障碍者可口服Vit B12片剂500μg,每日1次,直至血象恢复正常。若有神经系统表现，治疗维持半年到1年;恶性贫血患者，治疗维持终生。  预防 纠正偏食及不良烹调习惯。对高危人群可予适当千预措施，如婴幼儿及时添加辅食;青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜,亦可口服小剂量叶酸或VitB12预防;应用千扰核苷酸合成药物治疗的患者,应同时补充叶酸和Vit B12。 预后  |
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