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作者：孙伊多 林进 作者单位：浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科 通信作者：林进，linjinzju@zju.edu.cn 引用格式：孙伊多，林进.以关节炎起病的结节性多动脉炎1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-01-04）.http://journal./LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e00091. 摘要 病史摘要 患者，女性，55岁，13年前出现膝关节肿胀、疼痛，9年前出现双下肢肿痛，后出现踝关节肿痛、下肢麻木、皮疹。反复使用中大剂量激素，先后使用多种免疫抑制剂和生物制剂治疗，病情反复。 症状体征 双膝关节、踝关节肿胀伴压痛，双下肢及足背网状青斑。 诊断方法 完善自身抗体、炎症指标、血管多普勒超声、关节超声，结合外院皮肤活检、肌电图结果，诊断为结节性多动脉炎。 治疗方法 托珠单抗联合激素、硫唑嘌呤治疗，辅助抗骨质疏松治疗。 临床转归 患者关节及下肢肿胀、皮疹等症状改善，激素逐渐减停。 适合阅读人群 风湿免疫科；皮肤科 结节性的多动脉炎（polyarteritis nodosa, PAN）是一种全身性坏死性血管炎，主要累及中型和小型血管，最常见的临床表现包括神经、皮肤、肾脏、胃肠道、关节等脏器。主要通过组织活检或血管造影诊断。因发病率低，结节性多动脉炎的治疗经验来自于观察性研究，以激素联合免疫抑制剂为主。本院收治以关节炎起病的结节性多动脉炎1例，分析并探讨本例患者的临床特点和诊治经过，旨在为临床治疗类似病例提供更多经验和依据。 临床资料 一、一般资料 患者，女性，55岁，因'膝关节肿痛13年，下肢肿痛9年'入院治疗。患者于13年前无明显诱因下始出现双侧膝关节肿胀、疼痛，无皮疹、发热、肌痛等，当地医院检查示'关节腔积液、贫血'，予关节腔穿刺抽液、玻璃酸钠关节腔注射治疗后症状缓解。此后膝关节肿痛反复发作，多次行关节腔穿刺治疗。9年前出现双下肢肿痛，就诊外院查血常规：白细胞6.12×109/L，血红蛋白62 g/L，血小板354×109/L，C反应蛋白31.1 mg/L，血沉56 mm/h，类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽抗体（-），膝关节MRI：双膝关节慢性滑膜炎，右膝关节半月板损伤。行关节腔手术治疗。术后患者下肢肿痛加重，出现踝关节肿痛，影响站立。复查C反应蛋白22.2 mg/dl，血沉62 mm/h，HLA-B27（-），抗核抗体谱（-），骶髂关节CT：双侧骶髂关节炎。外院诊断'强直性脊柱炎'，予洛索洛芬钠、柳氮磺吡啶口服，类克200 mg静脉输液治疗（共8次）。治疗期间双下肢肿痛曾部分缓解后又再次加重，出现髋部疼痛伴活动受限，外院诊断'未分化型关节炎'，予塞来昔布、甲氨蝶呤口服，先后予恩利、益赛普治疗1年，下肢肿痛无改善，需间断肌注复方倍他米松针缓解，之后先后尝试沙利度胺、雷公藤、云克等药物，及草药、偏方、针灸、理疗等方式，均无好转，双下肢肿痛间断发作，伴双足麻木、难以行走。5年前再次就诊外院，左踝关节MRI：左踝关节各组成骨多发骨髓水肿，左侧跟腱损伤可能，左踝关节腔少量积液。双下肢动脉CTA：右侧胫前动脉起始段及左侧腓动脉下段狭窄；左侧胫前动脉显示不清，血管闭塞可能。肌电图：双下肢周围神经病损（运动、感觉纤维均受累）。皮肤活检：血管周围炎性细胞浸润。诊断'皮肤血管炎'，予甲泼尼龙40 mg/d口服，环磷酰胺静脉注射（共累积8.6 g），序贯长期甲氨蝶呤12.5 mg/周口服治疗联合激素治疗，患者症状好转，后出现骨质疏松、腰椎压缩性骨折。3年前双下肢肿痛复发，查C反应蛋白：19.5 mg/dl，血沉77 mm/h，予复方倍他米松针肌注，甲泼尼龙加量至8 mg/d口服，停用甲氨蝶呤改为硫唑嘌呤50 mg/d口服，因病情反复，加量甲泼尼龙加量至12 mg/d，硫唑嘌呤100 mg/d，联合来氟米特20 mg/d，因消化道症状停来氟米特，加用甲氨蝶呤15 mg/周，羟氯喹200 mg每日2次口服，患者症状改善，此后逐渐减停甲氨蝶呤、硫唑嘌呤，因结膜出血停用羟氯喹，长期甲泼尼龙6 mg/d维持。半年前患者再次下肢肿痛加重，加用甲氨蝶呤15 mg/d，托法替布10 mg每日2次口服，症状逐渐加重，伴腰骶部疼痛，久坐时明显，目前甲泼尼龙4 mg/d，间断复方倍他米松针肌注治疗，为求进一步诊治入院。 二、检查 体格检查：神清语利，双膝关节、踝关节肿胀伴压痛，双下肢及足背网状青斑，心肺无殊，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及（图1）。  ▲图1 入院时（左）和治疗3个月后（右）患者的下肢对比 辅助检查：C反应蛋白36.3 mg/dl，血沉36 mm/h，血白介素-6水平26.13 pg/ml，余正常。抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、HLA-B27、乙肝和丙肝抗原抗体均阴性。 双下肢动脉彩色多普勒超声：左侧胫前动脉至足背动脉闭塞。肠系膜动脉、双肾血管、腹部大血管动脉彩色多普勒超声：未见异常。关节超声：膝关节髌上囊少量积液伴滑膜增生，左踝滑膜炎。 肺部HRCT：双肺散在微小增殖灶。骶髂关节MRI：未见异常。 骨密度：重度骨质疏松（L1-4 T值-2.9SD；全部椎体T值-3.4SD）。 三、诊断 结合临床，该例患者诊断为：结节性多动脉炎，累及关节、皮肤。 四、治疗 予复方倍他米松针1 ml肌注，加量激素为甲泼尼龙片12 mg/d口服，硫唑嘌呤100 mg/d口服，艾拉莫德片25 mg每日2次，托珠单抗400 mg每0、2、4周静滴，此后每6周1次静滴治疗。辅以抗骨质疏松治疗。 五、治疗结果、随访与转归 末次随访2022年8月23日，患者已行15次托珠单抗治疗，激素已减停，病情稳定。 讨论 患者为中年女性，在诊断和治疗方面均存在困难。首先，早期临床表现不典型，以双膝关节炎、下肢肿痛起病，合并骶髂关节炎，曾被误诊为'关节炎'、'强直性脊柱炎'、'未分化型关节炎'，后出现皮肤网状青斑、周围神经受累，最后修正诊断为'结节性多动脉炎'。之后，患者先后使用多种免疫抑制剂（包括柳氮磺吡啶、沙利度胺、雷公藤、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺等药物）、多种生物制剂（肿瘤坏死因子抑制剂、JAK激酶抑制剂）治疗均无明显改善，激素减量困难，并出现重度骨质疏松等激素相关副作用，炎症指标反复升高，最后联合激素、硫唑嘌呤、托珠单抗治疗后病情改善，激素成功减停。 结节性多动脉炎是一种全身性坏死性血管炎，主要累及全身中小动脉，临床表现与受累脏器相关。它通常是一种多器官疾病，最常见的表现包括皮肤、关节、肌肉、周围神经和消化系统，而肺通常不受影响。结节性多动脉炎是一种罕见病，常规治疗主要包括糖皮质激素和环磷酰胺，但目前尚无环磷酰胺等免疫抑制剂或生物制剂的随机对照试验，用药依据来自于依赖于观察性研究[1]。目前指南建议治疗诱导缓解阶段使用糖皮质激素联合免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺），对于表现符合腺苷脱氨酶2缺乏的患者推荐优先使用肿瘤坏死因子抑制剂治疗[2]。 托珠单抗是一种人源化单克隆IgG1的抗人白细胞介素-6受体抗体，可有效治疗难治性类风湿关节炎和大动脉炎[3,4]。Nakahama等[5]认为血清IL-6水平与PAN活性相关，可用于结节性多动脉炎的诊断和监测。Krusche和Carrión等先后回顾了托珠单抗用于治疗难治性结节性多动脉炎的文献报道[6,7]。在有关节炎、肌炎、皮疹、神经系统受累的患者中，托珠单抗联合激素±环磷酰胺的治疗方案可以有效缓解临床症状，减少激素用量[6]。在既往有乙型肝炎病毒感染的患者中，托珠单抗可用于治疗结节性多动脉炎，出现乙肝再激活的风险较小在，但丙肝病毒再激活的安全性较少报道[8]。上述结果提示，托珠单抗可有效治疗结节性多动脉炎，控制疾病活动度，帮助减少激素的用量。 系统性血管炎合并骶髂关节炎并不常见。患者在病程早期出现骶髂关节炎，但没有典型的炎性腰背痛、葡萄膜炎、肠炎、指/趾炎、附着点炎等症状，HLA-B27阴性，故不考虑强直性脊柱炎诊断。白塞病偶有报道合并强直性脊柱炎，但本例患者无口腔或外阴溃疡等症状，故不考虑白塞病诊断。因此骶髂关节炎虽不能用结节性多动脉炎解释，但无相关临床症状，考虑二元论可能，不影响结节性多动脉炎的诊断和治疗。 本例结节性多动脉炎的患者经过多种免疫抑制剂、生物制剂治疗，疗效欠佳，后联合托珠单抗、硫唑嘌呤、激素治疗后症状改善，并成功减停激素，提示托珠单抗可用于治疗难治性结节性多动脉炎，但具体机制和远期疗效需要大样本的病例数据，需要进一步相关临床试验和基础研究加以证实。 （参考文献：略） 利益冲突声明所有作者均声明本研究不存在利益冲突 来源：中国临床案例成果数据库 |
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