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交叉偶联反应是当代制药工业中最常用的反应之一。在这其中，Suzuki-Miyaura偶联反应由于具有操作方便、原料简单易得、反应条件温和等优势而得到了广泛的应用。传统的Suzuki-Miyaura芳基化反应通常使用卤化物或拟卤化物作为亲电试剂来参与转化，但是此类化合物在自然界中并不丰富。此外，其参与的转化还会涉及环境方面的问题。 醇是一类简单易的大宗化学品，因此醇的交叉偶联反应中在近些年吸引了化学家们的注意。然而，目前实现惰性C-O键的活化模式却并不多。最近，加拿大渥太华大学（University of Ottawa）Stephen G. Newman课题组利用叔醇的原位硅基化策略，实现了叔醇与芳基硼酸酯的脱氧Suzuki-Miyaura偶联反应（Fig. 1）。反应中Lewis酸Bi(OTf)3与有机硅化合物Me2SiCl2的使用是促进C-O键断裂的关键。相关成果发表在Nat. Synth.上（DOI: 10.1038/s44160-023-00275-w）（Fig. 1）。
（图片来源：Nat. Synth.） 作者首先选择三级哌啶醇1对反应进行了条件筛选。当使用1 (0.20 mmol), Ni(cod)2 (0.02 mmol), L1 (0.02 mmol), PhBpin (0.30 mmol), Bi(OTf)3 (0.03 mmol), Me2SiCl2 (0.20 mmol), K3PO4 (0.40 mmol), KOtBu (0.04 mmol), toluene (0.8 mL), 在70℃下搅拌10小时，可以以77%的产率得到交叉偶联产物2（Table 1）。
（图片来源：Nat. Synth.） 随后，作者对此转化的底物适用性进行了考察（Table 2）。实验结果表明，不同烷基2-5、烯基6、烯丙基7以及杂芳基（8，9）取代的哌啶醇均可顺利参与反应，以24%-84%的产率得到相应的偶联产物2-9。对于连有强吸电子基（酯基）的底物10和二级醇底物11未能顺利实现转化。除此之外，不同环尺寸（4-10）的环醇12-17（41-73%）、金刚烷醇18（52%），四氢吡喃醇19（64%）和环己烯醇20（83%）均可兼容此体系，分别以中等至良好的产率得到相应的产物。值得注意的是，desmethylvenlafaxine 21、loperamide 22和cedrol 23等一系列生物活性分子骨架在此体系中同样具有良好的兼容性，从而证明了此转化的实用性。除了叔醇具有良好的反应性之外，伯醇（24，25）和仲醇26甚至二元醇（45，47，49）均可以利用此体系实现芳基化。 接下来，作者对芳基硼酸酯底物适用性进行了考察。实验结果表明此转化对芳基硼酸酯底物具有良好的官能团兼容性，包括羟基（29，30，37）、卤素（32，35，40）以及杂环（36，43）等基团均可顺利兼容。值得注意的是，此转化还可以实现规模化合成（1.0 mmol），以62%的产率实现产物38的合成。
（图片来源：Nat. Synth.） 最后，作者对此转化的反应机理进行了探索（Fig. 2），并得出如下结论：1）硅醚为此反应的活性中间体，并排除了反应通过醇的原位卤化机理进行的可能性；2）烯烃50并不是反应的活性中间体，其仅为反应的副产物；3）此转化并不涉及碳自由基的生成，而是涉及到碳正离子中间体；4）叔醇对底物、镍催化剂和Lewis酸催化剂有明显的一级动力学效应，而硅醚仅对底物和Lewis酸催化剂有一级动力学效应。
（图片来源：Nat. Synth.） 总结：加拿大渥太华大学Stephen G. Newman课题组利用叔醇的原位硅基化策略，实现了简单易得的叔醇与芳基硼酸酯的Suzuki-Miyaura偶联反应。反应中Lewis酸Bi(OTf)3的使用与有机硅化合物Me2SiCl2共同促进底物中的C-O键断裂。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性并可以实现生物活性分子的转化。机理研究表明此转化经历了SN1类型的醇活化反应历程。此方法为醇的多样合成转化提供了新的思路。 文献详情： Adam Cook, Piers St. Onge, Stephen G. Newman*. Deoxygenative Suzuki-Miyaura arylation of tertiary alcohols through silyl ethers. Nat. Synth., 2023, https:///10.1038/s44160-023-00275-w。 |
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