学理识理-皮肤病理基础

Joy2023 2023-06-13 发布于浙江

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1 皮肤的组织学

皮肤可以分为三个层次：

表皮(epidermis)
真皮(dermis)
皮下脂肪(subcutaneous fat)

1.1 表皮

表皮(epidermis)由外胚层(ectoderm)分化而来。从表面到基底共分为五层：

角质层(stratum corneum)：由多层扁平角质细胞(horny cell)组成。细胞已完全角化，死亡，无核，光镜下呈嗜酸性均质状。电镜下见细胞内充满粗大的角蛋白丝束和均质状物质。
透明层(stratum lucidum)：由2~3层扁平细胞组成，强嗜酸性。只有手掌和足底才有(palms and soles)。细胞核和细胞器已经退化。
颗粒层(stratum granulosum, granular layer)：由3~5层梭形细胞组成，细胞质内出现许多强嗜碱性颗粒。
棘层(sratum spinosum)：由4~10层多边形、体积较大的棘细胞组成，细胞质呈弱嗜碱性。
基底层(basal layer, stratum basale)：附着在基底膜上，由一层矮柱状的基底细胞组成，细胞质呈嗜碱性，有散在或成束的角蛋白丝(keratin filament)。

更替时间(transit time)：细胞从基底层移行到角质层需要14天，在角质层中直至脱落需要14天，总共需要28天。

表皮中的细胞包括：

角质形成细胞(keratinocyte)：是表皮最主要的细胞。起源于基底层的干细胞池(stem-cell pool)（占基底层的10%）。产生角蛋白丝、对屏障功能重要的脂质、多种细胞因子。

角蛋白丝(keratin)属于中间丝(intermediate filament)，支撑表皮的细胞骨架结构。编码角蛋白的基因缺陷可造成多种遗传性皮肤病，例如：K5/K14是在表皮增生性基底细胞表达的蛋白对，其缺陷引起单纯型大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa simplex, EBS)；K1/K10是在基底层上分化性表皮细胞主要表达的角蛋白对，其缺陷引起表皮松解性鱼鳞病(epidermolytic ichthyosis)。
角质形成细胞之间的连接包括桥粒、黏附连接、紧密连接、缝隙连接，及连接表皮和真皮的半桥粒。

桥粒(desmosome)：主要位于棘层和基底层，是主要的连接方式。
桥粒由两类蛋白质构成：一类是跨膜蛋白，主要由Dsg和Dsc构成，它们形成桥粒的电子透明细胞间隙和细胞间接触层；另一类为胞质内的DP、PG、PKP，是盘状附着板的组成部分。
盘状附着板锚定在角蛋白丝上，从而提供表皮的结构和完整性。
角质形成细胞的分化过程中，桥粒可以分离也可重新形成，使表皮细胞上移至角质层并有规律地脱落。
如产生桥粒自身抗体，可导致寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris, PV)。
粘着连接(adherens junction)：锚定在肌动蛋白丝，将相邻细胞连接在一起。跨膜蛋白主要是钙粘蛋白(cadherin)。
紧密连接(tight junction)：主要位于颗粒层，阻止细胞间的溶质流动，保持皮肤的防水性。跨膜蛋白有claudin、occludin等。
缝隙连接(gap junction)：促进细胞间通讯。单个连接蛋白(connexin)组装成六聚体，称为连接子(connexon)，两个连接子对接形成通道。

黑色素细胞(melanocyte)：由神经嵴发育而来，产生黑色素(melanin)。

位于表皮的基底层（和基底细胞的比例大约为1:10）。
细胞质内有特征性小泡状的黑素小体(melanosome)，内含酪氨酸酶(tyrosinase)等，能将酪氨酸转化为黑色素。
每个黑色素细胞与大约36个角质形成细胞接触，将黑素颗粒转移。
黑色素能吸收紫外线，防止对角质形成细胞核中DNA的辐射损伤。
人种间的黑色素细胞数量无明显差别，肤色深浅主要取决于黑色素细胞合成黑色素颗粒的能力及分布。黑种人的黑色素颗粒多而大，分布于表皮全层；白种人的黑色素颗粒少而小，主要分布在基底层。

黑色素瘤(malignant melanoma)：黑色素细胞恶变而来的肿瘤，恶性程度高。
白化病(albinism)：基因突变导致黑色素生成异常，无法维持人体正常颜色。缺乏紫外线保护作用，25岁后容易发生鳞状细胞癌。
白癜风(vitiligo)：皮肤黑素细胞被破坏导致皮肤因黑色素缺乏而出现白斑。

朗格汉斯细胞(Langerhans cell)：主要分布在棘层，是皮肤主要的抗原呈递细胞。

细胞核呈肾形，细胞质清亮，有树枝状突起。
电镜下可见细胞质内有特征性的Birbeck颗粒（呈杆状或网球拍形）。
能捕获皮肤中的抗原物质，迁移至淋巴结呈递给T细胞，引发免疫应答。
紫外线照射使朗格汉斯细胞受损，活性降低。

梅克尔细胞(Merkel cell)：位于基底层，细胞数量很少，HE染色上不易辨别。指尖、口腔和生殖器黏膜上皮中较多。感受轻触觉和机械刺激。

表皮的功能：

吸收。
免疫监视(immunosurveillance)（朗格汉斯细胞）。
色素沉着(pigmentation)（黑色素细胞）。
保护和修复。

1.2 表皮-真皮连接

表皮与真皮之间为基底膜带(basement membrane zone)，分为四层：

胞膜层：即基底层细胞真皮侧的胞膜，半桥粒(hemidesmosome)穿行其间，一边与角蛋白丝相连，一遍与透明层黏附。
透明层(lamina lucida)：电子密度较低。板层素(laminin)组成的锚丝(anchoring filament)可穿过透明层至致密层，起连接和固定作用。
致密层(lamina densa)：主要是Ⅳ型胶原相互交联。
致密下层(sublamina densa region)：锚原纤维(anchoring fibril)（主要成分是Ⅶ型胶原）与真皮的带状胶原纤维（Ⅰ型和Ⅲ型胶原）相互镶嵌交织，从而连接致密层与下方真皮。

如产生半桥粒自身抗体，会导致大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)。由于疱的位置较深，疱壁紧张，不易破溃，破溃后呈现糜烂面，易于自愈；极少累及黏膜。
如产生桥粒自身抗体，可导致寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris, PV)。皮肤或黏膜上会出现松弛性大疱，疱易破溃，呈现糜烂面。

1.3 真皮

真皮(dermis)是位于表皮下方的致密结缔组织，由中胚层(mesoderm)分化而来。分为两层，无明确界限：

乳头层(papillary layer)：较薄，紧靠表皮，向表皮突出形成乳头状，故称真皮乳头(dermal papillae)。含丰富的毛细血管。
网状层(reticular layer)：较厚，内有粗大的胶原纤维束交织成网，并有许多弹性纤维，赋予皮肤较大的韧性和弹性。此层内还有较多血管、淋巴管和神经。

真皮中的细胞有：

成纤维细胞(fibroblast)：合成胶原纤维和弹性纤维，参与伤口愈合。
肥大细胞(mast cell)：通常位于真皮乳头，介导Ⅰ型超敏反应。
巨噬细胞(macrophage)：来源于骨髓，有抗原呈递、产生细胞因子、吞噬等功能。
真皮树突状细胞(dermal dendritic cell)：骨髓来源，抗原呈递，可吞噬。

真皮中的细胞外基质有：

胶原纤维，主要是Ⅰ型胶原（占85%），Ⅲ型胶原占10%。占皮肤干重的75%。韧性大，抗拉性强，但缺乏弹性。
弹性纤维。占皮肤干重的4%。弹性强。紫外线明确可以破坏弹性纤维，导致皮肤老化。
黏多糖(glycosaminoglycan)：如透明质酸（玻尿酸）(hyaluronic acid)，有利于保持水分。

Ehlers Danlos综合征：一种先天性结缔组织缺陷病，由于胶原蛋白合成障碍，表现出皮肤和血管脆弱，皮肤弹性过强、关节活动过大三大特点。
瘢痕疙瘩(Keloid)：皮肤内结缔组织异常增生所致的病理性瘢痕。

1.4 皮下组织

皮下组织(subcutaneous tissue)即解剖学所称的浅筋膜。中胚层来源。主要成分包括脂肪、血管、淋巴管和神经。使皮肤具有一定的活动性，还具有缓冲、保温、能量贮存等作用。

脂膜炎(panniculitis)：皮下组织的炎症病变。

1.5 附属器

1.5.1 毛发

根据长短和质地，毛发(hair)可分为：

胎毛(lanugo)：子宫内生长在胎儿皮肤上的白色而柔软的毛。胎儿3个月时生长，出生前4周脱落。
毳[cuì]毛(vellus)：一种短而细软的毛，通常无髓无黑素，几乎存在于除手掌、足外的所有平滑皮肤上。
终毛(terminal)：一种长而粗硬的毛，有髓质及黑素。发、睫毛、眉毛、胡须、腋毛、阴毛，均为终毛。

毛发周期分为：

生长期(anagen)（约3年）
退行期(catagen)（约3周）
休止期(telogen)（约3个月）

头皮上大约有10万个毛发，大约有80%处于生长期。正常人每天脱落100根以内是正常的，同时也有等量的头发再生。

毛发的基本结构相同。

露在皮肤外面的称为毛干(hair shaft)，埋在皮肤内的称为毛根(hair root)。

毛发由同心圆状排列的角化的角质形成细胞构成，由外向内可分为毛小皮(cuticle)、皮质(cortex)和髓质(medulla)。

包在毛根外面的鞘状结构是毛囊(hair follicle)，从下至上又可分为毛球部(hair bulb)、峡部(isthmus)和漏斗部(infundibulum)。

毛囊分为两层，内层为上皮性鞘，与表皮相连续；外层为结缔组织性鞘，与真皮相连续。
毛球底面有结缔组织突入其中形成毛乳头(hair papilla)，内含丰富的毛细血管和神经末梢；毛球下层与毛乳头相接处为毛基质(hair matrix)，是毛发和毛囊的生长区，其中有黑色素细胞。

立毛肌(arrector pili muscle)由纤细的梭形平滑肌纤维束构成，一端起自真皮的乳头层，另一端插入毛囊中部侧面的结缔组织鞘。其收缩使汗毛竖立。

1.5.2 皮脂腺

皮脂腺(sebaceous gland)是外分泌腺，属泡状腺，开口在毛囊上部（有毛的皮肤，一个皮脂腺与一个毛囊相连，称为毛囊皮脂腺单位，pilosebaceous unit）或皮肤表面（无毛的皮肤）。

除手掌、足底和足侧部外，其余部位皮肤均有皮脂腺，以头面及胸背上部等处分布较多（皮脂溢出部位(seborrheic area)）。

皮脂对皮肤有滋润作用；皮脂里的脂肪酸能起到化学屏障的作用，从而抵御病原体感染。

雄激素促进皮脂生成。

寻常型痤疮(acne vulgaris)：一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，好发于青年男女。
关键因素：毛囊角化过度(follicular hyperkeratinization)、皮脂分泌增多(increased sebum production)、毛囊内痤疮丙酸杆菌繁殖(Cutibacterium acnes proliferation)、炎症(inflammation)。
药物治疗：维A酸(retinoid)（抑制角化过度，抗炎）；抗生素（抑制痤疮杆菌，抗炎）；口服短效避孕药（抑制雄激素生成）。

1.5.3 汗腺

汗腺(sweat gland)可分为：

外泌汗腺（小汗腺）(eccrine sweat gland)

分泌部位于真皮深部和皮下组织，开口于皮肤表面。
除唇(lip)、鼓膜、甲床、乳头、包皮内侧、龟头(glans penis)、小阴唇(labia minora)及阴蒂(clitoris)外，小汗腺遍布全身，手掌、足底分布最多。
分泌汗液，从而调节体温和排出代谢废物。
受交感神经支配，神经递质为乙酰胆碱。

顶泌汗腺（大汗腺）(apocrine sweat gland)

分泌部位于皮下组织，多开口在毛囊的漏斗部（皮脂腺上方），少数直接开口于表皮（眼睑、外耳道）。
分布于腋窝、乳晕、脐周、肛周、包皮、阴阜和小阴唇等处。
分泌物与汗液无关。
受雄激素影响，青春期分泌旺盛。

腋臭(axillary bromhidrosis)：一种遗传性大汗腺疾病。大汗腺分泌旺盛，腋窝表面定植的细菌与本身无味的分泌物作用，产生不饱和脂肪酸和氨，发出异味。青春期后较严重。

1.5.4 指（趾）甲(nail)

甲(nail)是覆盖在指（趾）末端伸面的坚硬角质，由多层紧密的角化细胞构成。

甲板(nail plate)：甲的外露部分，呈外凸的长方形。
甲襞(nail fold)：覆盖在指甲根部的皮肤皱褶。
甲根(nail root)：甲板伸入近端皮肤的部分。
甲床(nail bed)：甲板下的皮肤。
甲母质(nail matrix)：甲床位于甲根下的部分，是甲的生长区。

指甲的正常生长速度为每月大约2~3mm。

1.6 血管、淋巴管和神经

血管：

表皮中没有血管，其营养供应和物质代谢是通过组织液进行的。
真皮中有由微动脉和微静脉构成的乳头下血管丛（浅丛）和真皮下部血管丛（深丛），除营养代谢作用外，浅丛与深丛之间有丰富的吻合支，有助于发挥体温调节作用。
真皮深部较大的微动脉和皮下组织的小动脉具有血管的3层结构。

感觉神经：

游离神经末梢(free nerve ending)：呈细小树枝状分支，分布在表皮和真皮浅层。
神经小体(corpuscular nerve ending)：分囊状小体（Pacinian小体、Meissner小体、Ruffini小体、Krause小体等）和非囊状小体（如梅克尔细胞-轴突复合体）。

运动神经：

肾上腺素能控制：支配血管平滑肌、立毛肌、顶泌汗腺。
胆碱能控制：支配外泌汗腺。

2 皮肤的生理学

屏障(barrier)

阻止皮肤内成分的流失，包括水分、营养物质、电解质等。
预防来自外界环境的损伤，包括有毒物质、微生物、紫外线辐射等（角质层散射和反射光子，黑色素吸收光子）。屏障功能的核心部位是角质层。

紧密连接和角质层构成物理屏障；皮肤表面的正常菌群（共生微生物）构成微生物屏障；角质形成细胞分泌的抗体肽构成化学屏障；各种免疫细胞构成免疫屏障。

角质层细胞构成“砖块”(brick)；脂质（神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸）和天然保湿因子(natural moisturizing factor, NMF)构成“灰浆”(mortar)；共同构成物理屏障的“砖墙结构”。

特应性皮炎(atopic dermatitis)：多种因素作用之下皮肤的屏障功能异常（紧密连接和角质层异常、脂质减少、皮肤常驻微生物菌群改变等），过敏原、微生物等易进入表皮，被朗格汉斯细胞捕获、识别，分泌多种细胞因子，引起一系列免疫反应。
中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)：对一种或多种药物产生的特定的迟发型过敏反应。药物诱导广泛的角质形成细胞凋亡。表皮脱落，屏障功能完全缺失，继发严重的脱水和感染，危及生命。
眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism)：酪氨酸酶缺陷导致黑色素合成减少，过度的紫外线照射使鳞状细胞癌的发生风险增加。

提供循环和营养(providing circulation & nutrition)

血管系统：提供营养支持，运输白细胞，调节温度。
淋巴管系统：引流淋巴液和免疫细胞。

免疫(immunity)：包括固有免疫和适应性免疫。

角质形成细胞可以合成和分泌白介素、干扰素等细胞因子，同时还可通过表达MHCⅡ类抗原、吞噬并粗加工抗原物质等方式参与抗原的提呈。
正常人表皮内淋巴细胞主要是朗格汉斯细胞(Langerhans cell)，是重要的抗原呈递细胞。真皮内以T淋巴细胞为主。

常见的两种自身免疫病：
寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)：产生桥粒自身抗体（桥粒主要位于表皮的棘层和基底层）。
皮肤或黏膜上会出现松弛性大疱(flaccid blister)，疱易破溃，呈现糜烂面。
基本病理变化为表皮棘细胞的棘刺松解(acantholysis)，形成表皮内裂隙和大疱。
免疫组化见IgG和/或C3沉积于表皮细胞间。
大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)：产生半桥粒自身抗体（半桥粒位于表皮-真皮连接）。
由于疱的位置较深，疱壁紧张(tense bullae)、不易破溃，破溃后呈现糜烂面，易于自愈；极少累及黏膜。
基本病理变化为表皮下大疱，疱液内含嗜酸性粒细胞。
免疫组化见IgG和/或C3沿基底膜带的线状沉积。

损伤修复(damage repair)：修复物理、化学、热、紫外线等损伤；通过炎症(inflammation)、组织新生(tissue formation)、组织重塑(tissue remodeling)三个过程实现伤口愈合。

神经性溃疡(neuropathic ulcer)：各种原因引起周围神经病变导致其支配区皮肤感觉减退，局部易受损伤，损伤后又难以愈合而形成溃疡。
瘢痕疙瘩(keloid)：继发于皮肤外伤或自发形成的过度生长的病理性瘢痕组织。瘢痕高出皮肤表面，质硬韧，呈结节状、条索状或片状。
着色性干皮病(xeroderma pigmentosum)：一种少见的常染色体隐性遗传病，由于DNA损伤修复缺陷，不能有效清除紫外线所致的嘧啶二聚体。多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。