 作者：seacat  点击上方音频收听文章内容 RET融合是非小细胞肺癌的驱动基因之一，目前国内已有两款第一代RET靶向药获批上市，分别为普拉替尼和塞普替尼。第一代RET靶向药疗效很高，但耐药问题随之而来。 今年ASCO大会报道一项全球性RET靶向治疗耐药机制研究，研究显示第一代RET靶向药耐药机制主要是靶外变异，即非RET基因出现异常。ASCO大会也报道了两种国产下一代RET靶向药KL590586（A400）和SY-5007的I期研究数据，那么这些新药能否克制耐药呢？ 耐药患者仅13%检出继发RET突变 RET基因变异包括RET融合和RET突变，可发生于非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)、乳头状甲状腺癌、胸膜间皮瘤、结直肠癌及胰腺癌等多种肿瘤中。RET融合在NSCLC患者中约占1%-2%，而RET突变在MTC中的发生率较高。RET基因变异已被确认为多个癌种的重要驱动基因。目前已有两款第一代RET靶向药获批上市，分别为普拉替尼和塞普替尼用于RET融合NSCLC和RET突变MTC治疗。 RET靶向药虽然高效，但耐药问题随之而来，要解决耐药问题首先就要搞清楚耐药机制。今年ASCO大会壁报展示环节报道了RETgistry联盟的研究初步结果。RETgistry是一个致力于研究RET变异实体瘤靶向治疗耐药机制的国际联盟。大会报道的是一项多中心回顾性研究，从全球16个研究中心纳入研究样本。 研究纳入105个不同时间的活检样本（62 个肿瘤组织、30 个血浆、11 个配对的肿瘤组织/血浆）进行分析。这些样本来自89例接受第一代RET靶向治疗的实体瘤患者，其中71例接受塞普替尼治疗，14例接受普拉替尼治疗，4例先塞普替尼后普拉替尼治疗。纳入的患者癌种包括：73例NSCLC（70% KIF5B-RET融合，21% CCDC6-RET融合，10% 其他RET融合）；13 例MTC（54% RET M918T突变，46% 其他RET突变）；2 个乳头状和 1 个间变性甲状腺癌（全部为RET融合）。 活检前的RET靶向治疗中位持续时间为16.5个月，中位无进展生存期为13.0个月。  基因分析结果显示，仅13%的患者检出继发RET突变，以G810X为主（占全部患者10%）。44%的患者存在靶向基因变异，潜在的靶外耐药基因变异包括：MET扩增 (12%)、BRAF V600E突变或融合 (3%)、KRAS增益或突变 (5%)、ERBB2（HER2）扩增 (2%)、EGFR扩增 (3%)、ROS1融合 (1%) 、ALK融合（1%）和激活的PIK3CA突变或PTEN丢失 (5%)。 43%的患者耐药机制不明。 继发RET突变的患者与继发靶外基因变异的患者相比，先前RET靶向治疗持续时间和无进展生存期无差异。 从RETgistry联盟的研究看，第一代RET靶向药耐药机制复杂，没有主导的耐药机制，只有少部分患者可以继续单药治疗，更多的患者需要联合用药同时对付RET和靶外变异。  高选择性、克服耐药、高脑渗透性的 二代RET靶向药KL590586（A400） KL590586（A400）为我国科伦药业自主研发的第二代RET靶向药，有三大特点。 一是高选择性，A400对RET的抑制作用远远高于对VEGFR、JAK-1、JAK-2的抑制作用，因此有利于减少心血管不良事件（包括高血压、QT间期延长）、血液学不良事件包括淋巴细胞计数减少、血小板减少。 二是临床前研究显示A400对第一代RET靶向药耐药RET突变，如G810X、V804X可有效抑制，对常见RET融合也多数优于第一代RET靶向药。 三是临床前研究显示A400具有强大的颅内活性。 当然这些都是临床前数据，用到人体上效果又是如何呢？  图一 01为A400对RET的抑制远强于对VEGFR2、JAK1/2。02为A400与第一代RET靶向药比较对常见RET融合和RET耐药突变的抑制程度，偏左代表弱于A400 今年ASCO大会上广东省人民医院周清教授口头报告了A400的I期研究结果。研究纳入109例 RET 改变的实体瘤患者（NSCLC、MTC、胰腺癌和卵巢癌）分别接受了6 个剂量水平（10 至 120 mg 每天一次）的A400治疗。 40mg剂量开始可见疗效，以40-120mg剂量治疗的患者中有90例可评估疗效的患者，这些患者的客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）为94%。90mg剂量的患者ORR为63%，DCR为95%。  图二 40-120mg剂量治疗的患者肿瘤变化瀑布图 以40-120mg剂量治疗的NSCLC患者中，26例为初治，ORR为80.8%，DCR为96.2%。33例为经治，ORR为69.7%，DCR为97.0%。9例先前接受过一代RET靶向药治疗患者中，7例肿瘤缩小10%-60%，疗效评估为3例部分缓解，4例疾病稳定。  图三 肿瘤变化瀑布图，左为初治NSCLC患者，右为经治NSCLC患者，黑点代表脑转移，黑色三角代表先前接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗 6例基线存在可测量脑转移病灶（未经放疗）的NSCLC患者，3例脑转移完全缓解，2例部分缓解，所有6例患者脑转移病灶都有缩小，颅内DCR达100%。  图四 左侧为颅内肿瘤变化瀑布图，黑点为初治，黑三角为接受过免疫治疗。右侧为脑转移完全缓解病例，先前接受过信迪利单抗治疗，脑转骨转胸膜转移，接受90mg A400治疗颅内完全缓解，颅外肿瘤缩小70%，持续缓解超7个月。 安全性方面，常见的（>25%）治疗相关不良反应（TRAE）为AST升高（任何级别51.4%/3级或以上1.8%）、ALT升高（48.6%/1.8%）、便秘（31.2%/0）、肌酐升高（30.3%/0.9%）、头痛（30.3%/0.9%）、贫血（28.4%/2.8%）、胆红素升高（28.4%/0.9%）。只有一种常见（>2%）3级TREA，就是贫血。未见剂量限制性毒性。 心血管不良事件和血液学不良事件少见，其中低钠血症（7.3%/0.9%）、高血压（4.6%/0）、淋巴细胞减少症（4.6%/0）、QT间期延长（2.8%/0）。 36.7%的患者需要暂停用药，中位至第一次暂停时间为1.9个月，平均暂停时间为1.8周。 6.4%的患者需要减量，2.8%的患者要终止治疗。  图五 不良反应汇总 从I期数据看A400的确是高选择性、可克服耐药RET突变、高脑渗透性的新一代RET靶向药。期待有更大样本，更长时间随访来进一步确证A400的疗效持续时间和安全性。 首药控股SY-5007治疗RET融合NSCLC， ORR达75% 今年ASCO大会报道了首药控股自主研发的RET靶向药SY-5007在中国晚期RET阳性实体瘤患者中的首次人体 I 期剂量递增和剂量扩展研究。 研究入组了既往接受过治疗且RET阳性的符合条件的患者。在剂量递增阶段，按照 3+3 设计，患者口服 SY-5007 20 mg，每天一次，或 20、40、80、120、160、200 mg，每天两次，以 28 天为一个周期。在剂量扩展阶段执行扩展剂量（160 和 200 mg，每天两次）以确定推荐的 II 期剂量 (RP2D)。然后在符合条件的患者中扩大了 RP2D 的三个队列（RET融合阳性 NSCLC 或甲状腺癌和RET突变 MTC）。  截至2023年2月6日，共有60名患者，其中55例RET融合NSCLC和5例RET突变实体瘤被纳入剂量递增队列 (n = 17) 和剂量扩展队列 (n = 43)。 疗效方面，在 50例可评估患者中，总体 ORR 和 DCR 分别为 62.0%（95% CI，47.2-75.4）和 94.0%（95% CI，83.5-98.8）。 29 例患者（24 名 NSCLC，4 名 MTC）每天两次接受 160 mg 的 SY-5007，其中28 例可评估疗效患者中的 27 例（96. 4%）肿瘤消退，ORR 和 DCR 分别为 72.4%（95% CI，52.8-87.3）和 89.7%（95% CI，72.7-97.8）。对于其中的 NSCLC 患者，ORR 和 DCR 分别为 75.0%（95% CI，53.3-90.2）和 91.7%（95% CI，73.0-99.0）。 安全性方面，共有 55 例 (91.7%) 患者经历了治疗相关的不良事件 (TRAE)，包括天冬氨酸转氨酶升高 (50.0%)、谷丙转氨酶升高（41.7%）、腹泻（41.7%）等。22例（36.7%）患者出现≥3级TRAE，包括高血压（15%）、腹泻（5%）、谷丙转氨酶升高（3.3%）。 药代动力学研究表明 SY-5007 被迅速吸收，SY-5007 的暴露量在 20 至 160 mg 每天两次之间呈剂量依赖性增加，并且在 160 mg 每天两次时达到饱和。 首药的SY-5007治疗RET融合NSCLC也有较高疗效，但对于耐药突变和脑转的疗效如何目前尚不清楚，此外3级不良反应相对较多。（想要了解更多关于RET抑制剂SY-5007片的临床招募信息，请点击阅读）  总结 RETgistry联盟的研究提示第一代RET靶向药耐药机制相当复杂，没有一个主导的耐药机制，而且靶外变异更多，那么针对耐药的治疗可能更多需要联合治疗。这首先需要耐药后的再次活检，进行NGS检测确定耐药机制，其次对于新一代RET靶向药要求毒性更低，以适应联合用药，以目前的证据A400似乎更符合要求。 微信改版啦！ 点击关注，星标与爱共舞订阅号，精彩内容不错过~ |
|
|
