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糖尿病（DM）是一种代谢性疾病，与碳水化合物代谢紊乱和胰岛素敏感性降低或缺乏相关。与糖尿病相关的代谢异常可能导致胰腺细胞氧化应激反应，通过多种相互作用的途径对胰岛素活性产生不利影响。细胞中的许多信号通路，如 NF-κB（核因子-κB）和PKC（蛋白激酶C），可能干扰胰岛素信号通路，导致II型糖尿病患者胰岛素抵抗的发展。此外，它还可以激活活性氧（ROS），产生过氧化氢和超氧阴离子等，这些可能使胰腺的胰岛细胞恶化。 全球有4.63亿20-79岁的成年人患有糖尿病，根据2019年的估计，预计到2030年将有5.784亿成年人患有糖尿病，到2045年将有7.002亿成年人患有糖尿病。 目前，用于糖尿病治疗的合成药物被广泛使用，但合成药物具有不良副作用。与单一靶点的传统药物相比，结合传统药物和草药的多组分和多组分疗法已被证明副作用更小，而且比单一组分治疗更有效。事实上，越来越多的研究和具有抗糖尿病特性的天然产品的快速发展支持了使用这些类型的联合疗法的案例。 毛头鬼伞（Coprinus comatus (O.F. Müll.) Pers.）一直被用作抗糖尿病食品，因为味道鲜美，营养价值高，形状像鸡腿，因此被称为“鸡腿菇”。它的生物活性化合物，包括多糖、蛋白质、生物碱、萜类、甾醇和酚类，已被证明对健康有多种益处。鸡腿菇中的生物活性化合物可以降低血糖水平。某些天然药物，如鸡腿菇的乙醇提取物，由于其改善胰岛素敏感性和外周组织释放的能力，具有作为替代中草药的巨大潜力。此外，与合成药物相比，它们的副作用更少，合成药物在长期使用时通常是有毒的。 鸡腿菇提取物具有保护胰腺β-细胞免受自由基损伤的巨大潜力，因为它们可以作为抗氧化剂增加超氧化物歧化酶（SOD）水平。胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）是一种胃肠激素，在肠道葡萄糖代谢中起关键作用，是一种促胰岛素激素（即胰岛素分泌刺激物）。由于二肽基肽酶-4 （DPP-4）的抑制，GLP-1的水平及其有效性在糖尿病中下降到次优水平，DPP-4会迅速降解GLP-1，导致其寿命极短。鸡腿菇中的生物活性生物碱可作为DPP-4抑制剂，通过增强GLP-1的不间断流动和加速磷脂酰肌醇（PI）3-激酶（PI- 3k）活性，促进胰岛素的生物合成和细胞增殖。前期研究证实，鸡腿菇乙酸乙酯提取物500 mg具有提高GLP-1水平的作用。 本研究旨在分析鸡腿菇乙醇提物的潜在作用。在链脲佐菌素（STZ）诱导的高血糖大鼠模型中，给药鸡腿菇乙醇提取物，评估血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素、GLP-1、DPP-4和谷胱甘肽（GSH）水平。 初步结果表明，鸡腿菇乙醇提取物含有生物活性化合物，如类黄酮、生物碱、萜类、维生素C和E、芦丁和皂苷。分别给药250、500、750 mg/kg BW的鸡腿菇乙醇提取物，24 h后大鼠均无毒副作用反应。在给药750 mg时，鸡腿菇子实体乙醇提取物显著降低大鼠空腹血糖水平和DPP-4水平。给药500 mg时，HbA1c降低，GLP-1、GSH、胰岛素水平升高。 750 mg/kg BW的乙醇提取物对大鼠血糖水平的降低效果优于250 mg/kg BW和500 mg/kg BW。血糖降低是由于芦丁和鸡腿蘑素对α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用。芦丁抑制肠黏膜葡萄糖转运蛋白（GLUT）2的表达，导致肠道对葡萄糖和果糖的吸收减少，降低血糖水平。鸡腿蘑素的抗糖尿病活性来自于它的化学结构，它在4号和5号位置含有羟基。 抑制三羧酸循环和糖酵解途径可导致血清葡萄糖水平升高，而增加的NEG反应可导致血糖水平升高。鸡腿蘑素抑制NEG的方式与芦丁相似，因此己糖激酶和丙酮酸脱氢酶的抑制可以逆转，糖酵解可以恢复正常功能，从而导致血糖水平降低。芦丁及其代谢物已被证明可以抑制NEG和AGEs形成的初始反应。在本研究中发现，鸡腿菇乙醇提取物中含有高浓度的芦丁和黄酮类化合物。芦丁比其他类黄酮具有更强的降低血糖水平的能力。这种减少是由于肝糖消耗减少和葡萄糖在肠道运输的抑制。 500mg /kg BW的乙醇提取物对HbA1c水平的降低效果优于250和750 mg/kg BW。HbA1c水平与血糖水平同步下降，而HbA1c水平升高导致血糖水平升高。与胰岛素水平相比，血细胞糖基化导致血糖水平更快、更显著地升高。通常，红细胞会发生糖基化反应，但这些反应是在糖尿病状态下红细胞120天的生命周期中缓慢而持续地发生。当血糖水平升高时，糖基化反应加速，当空腹HbA1c水平大于10%时，糖基化反应由慢性向急性转变。本研究表明，鸡腿菇乙醇提取物可使HbA1c水平降低。因此，鸡腿菇可以降低DM大鼠HbA1c水平的假设得到了加强。 这项研究发现治疗后大鼠胰岛素水平升高。与500和750 mg/kg BW组相比，250 mg/kg BW组的胰岛素水平升高最为显著。增加胰腺β细胞的抗氧化防御使不间断的代谢和胰岛素生产。维生素E是一种脂溶性营养素，对保护β细胞膜免受自由基的攻击至关重要。维生素E是一种强大的抗氧化剂，通过转移氢原子形成非自由基产物来中和活跃的自由基。维生素C是一种水溶性抗氧化剂，可作为自由基清除剂。维生素C和维生素E协同作用，保护胰腺β细胞，使正常的胰岛素产生。鸡腿蘑素抑制磷酸二酯酶，增加胰腺β细胞cAMP水平，从而刺激蛋白激酶A （PKA）的释放，增加胰岛素分泌。  图1. HC、NC、PC组治疗后胰腺组织学影响。（A）HC(健康对照)、（B）NC(阴性对照- STZ诱导)、（C）PC(阳性对照-给予二甲双胍)、正常细胞(橙色箭头)、坏死细胞(黄色箭头)、炎症细胞(白色箭头)、固缩细胞(蓝色箭头)和核溶解细胞(黑色箭头)。  图2. T1、T2、T3组治疗后胰腺组织学变化。（D）T1 (鸡腿菇乙醇提取物250 mg)，（E）T2 (鸡腿菇乙醇提取物500 mg)，（F）T3 (鸡腿菇乙醇提取物750 mg)，正常细胞(橙色箭头)，坏死细胞(黄色箭头)，炎症细胞(白色箭头)。 此外，本研究还表明，与250和750 mg/kg BW相比，500 mg/kg BW的乙醇提取物对GLP-1水平的提高作用更为显著。与NC组相比，500 mg剂量使GLP-1水平升高。DPP-4水平的降低与GLP-1水平的升高相一致，其中750 mg/kg BW乙醇提取物对DPP-4水平的降低效果较250和750 mg/kg BW效果最好。抗氧化化合物保护胰腺β细胞免受脂质过氧化反应的影响，可通过鸡腿蘑素抑制DPP-4活性来优化胰岛素形成，这支持GLP-1与其受体的结合和随后的胰岛素分泌。在大鼠中，DPP-4基因的靶向失活也会导致血浆中GIP、GLP-1和胰岛素水平的升高，并在口服葡萄糖刺激后降低血糖漂移，抑制DPP-4是增加血浆中GLP-1浓度以增强肠促胰岛素作用的另一种潜在策略。 与250和750 mg/kg BW乙醇提取物相比，500 mg/kg BW乙醇提取物对GLP-1水平的提高效果最大。某些氨基酸，如蛋氨酸，是形成谷胱甘肽所必需的。此外，鸡腿菇的乙醇提取物含有抗氧化剂，如芦丁、维生素E和维生素C，它们作为外源性抗氧化剂，可以防止自由基的攻击，并最大限度地减少谷胱甘肽中的巯基氧化。自由基的增加降低了谷胱甘肽的合成水平，因为它们很容易攻击谷胱甘肽的巯基。谷胱甘肽是一种内源性抗氧化剂，存在于体内，可以阻止H2O2的形成，并在谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的形成过程中作为共底物发挥作用。GPx是H2O2分解为水和氧所必需的。 在本研究中，250、500和750 mg/kg BW的剂量使大鼠体重增加，而NC组则出现体重下降。虽然它们不是急性糖尿病的明确指征，但在糖尿病中经常观察到高血糖和体重减轻。暴饮暴食或过度饮酒引起的体重剧烈变化可作为糖尿病的急性指征。在分析服用降糖药后的体重变化时，应考虑个人的营养状况和理想体重。结果表明，乙醇提取物给药大鼠的平均体重与正常大鼠一致。糖尿病大鼠体重下降是由于葡萄糖分解代谢和脂肪、蛋白质生物合成速率下降。在糖尿病患者中，胰腺细胞的破坏可导致疲劳和体重减轻。II型糖尿病患者的糖化血红蛋白体重、胰岛素和葡萄糖水平模型表明，糖化血红蛋白、胰岛素和葡萄糖水平可能导致体重变化。 综上所述，利用鸡腿菇的生物活性成分作为DPP-4抑制剂，增加GLP-1的促胰岛素活性，可以开发成治疗糖尿病的药物，但仍需要进一步深入研究以确定鸡腿菇的生物活性化合物。  原文发表于: PHARMACEUTICAL BIOLOGY 2022, VOL. 60, NO. 1, 1126–1136 https:///10.1080/13880209.2022.2074054  |
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