实体瘤癌症的 CAR-T 疗法的开发存在各种挑战。自 2017 年首次获得 FDA 批准以来，嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法作为一种潜在的治疗难治性血癌的方法而备受瞩目 。在这种疗法中，T 细胞经过基因工程改造以识别特定的肿瘤表面抗原。当工程化的 T 细胞遇到目标抗原时，它们会增殖并协调免疫反应以破坏表达该抗原的细胞。美国有六种获批的针对血癌的 CAR-T 疗法。这些“自体”治疗由从患者身上获得的 T 细胞制成，并经过基因工程改造以表达一种 CAR，该 CAR 可识别患者血癌的特异性抗原。当 CAR-T 疗法效果良好时，它可以使患有恶性、致命血癌的患者获得长期缓解。然而，获批的 CAR-T 疗法对许多患者仍然无效，并且还没有针对实体瘤成功开发出 CAR-T 疗法。现有 CAR-T 疗法的高成本、临床复杂性和危险的副作用进一步限制了这种令人兴奋的新型疗法的应用。在采用 CAR-T 疗法治疗实体瘤之前，仍存在重大障碍。将 CAR-T 疗法扩展到实体瘤的持续努力集中在识别 CAR T 靶向的实体瘤特异性抗原，使疗法能够渗透实体瘤并确保疗法在实体瘤的免疫抑制微环境中持续存在并发挥作用。由于免疫系统使用抗原来识别靶标，因此抗原是 CAR-T 细胞疗法发展的关键因素。为了最大限度地减少脱靶效应，CAR-T 疗法的适当抗原靶点必须存在于癌细胞上，但不显着存在于健康细胞上。如果患者接受针对肿瘤细胞和健康组织上存在的抗原的 CAR-T 疗法，随后的免疫反应可能会攻击正常细胞，并有可能产生难以控制的严重副作用。所有 FDA 批准的 CAR-T 疗法都针对 CD19 或 B 细胞成熟抗原，这些抗原是与细胞发育相关的抗原，在血癌细胞上高度表达，但在健康细胞上的表达有限。虽然针对血癌的 CAR-T 疗法有几个明确的抗原靶点，但事实证明，确定实体瘤的抗原靶点要复杂得多。与血癌相比，实体瘤具有更广泛的潜在靶标，实体瘤上表达的抗原通常也在正常细胞上以低水平表达。尽管在早期的动物模型中取得了令人鼓舞的结果，但肿瘤细胞和健康组织之间抗原表达的重叠导致了早期实体瘤 CAR-T 疗法临床试验中的严重毒性。随着抗原靶标的明智选择，CAR-T 疗法临床成功的一个重要参数将是开发更好地代表人类免疫系统和靶抗原差异表达的动物模型。选择目标抗原的挑战因实体瘤中抗原表达的异质性而变得更加复杂。这种异质性可能是初始和持久 CAR T 反应减弱的一个重要原因 。异质表达意味着一些肿瘤细胞可能比其他肿瘤细胞更强烈地表达抗原，而有些可能根本不表达该抗原。针对异质表达的癌症特异性抗原的 CAR-T 疗法会错过不表达该抗原的肿瘤细胞，并且对弱表达该靶标的细胞效果较差。一种避免在实体瘤上缺乏癌症特异性、持续表达的抗原的提议方法是设计可以识别多个靶标的 CAR T。这可以通过将多个 CAR 基因工程改造到同一个 T 细胞中或改造一个可以识别多个靶抗原的受体来实现。然而，多靶点 CAR T 可能会增加因脱靶效应而产生严重副作用的风险。针对实体瘤的个体抗原也在研究中。癌症有时会表达胚胎基因，例如 CLDN6，这些基因在出生后就会沉默。使癌症发生转移的 CLDN6 存在于大多数睾丸癌以及一些卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌和子宫内膜癌中。尽管如此，靶向 CLDN6 仍存在一些脱靶效应的危险，因为该蛋白质在胰腺和肝脏中的表达水平较低，而具有相似结构的蛋白质 CLDN9 在全身表达。一项名为 BNT211-01 的 2022 年 CLDN6 定向 CAR-T 疗法的 I/IIa 期试验展示了 CAR T 在实体瘤中疗效的首批实例之一。初步试验结果显示，在 21 名患有 7 种不同肿瘤类型的患者中，有 33% 的患者肿瘤缩小，其中包括一名完全缓解的睾丸癌患者。另外两个实体瘤靶标也在临床试验中显示出初步前景：一项使用白细胞介素 13 受体亚基 α 2 (IL13Ra2) 定向 CAR-T 细胞和针对前列腺癌的前列腺干细胞抗原的 CAR-T 细胞治疗胶质母细胞瘤的研究。实体瘤中的 CAR-T 策略为了攻击实体瘤，CAR-T 细胞必须首先从血管迁移到肿瘤组织。然后，它们必须能够在肿瘤微环境中渗透和增殖。由于多种原因，这种细胞运动具有挑战性。例如，实体瘤周围的细胞外基质和脉管系统等物理屏障使 CAR-T 疗法难以穿透肿瘤。一旦 CAR-T 细胞穿透肿瘤，治疗必须克服损害其功能和疗效的免疫抑制肿瘤微环境。许多迁移到实体瘤微环境并在其中发挥作用的策略正在开发中，并且已经提出了更多策略。其中一些策略旨在通过用额外的分子武装 CAR-T 细胞或将它们与额外的疗法相结合来增强 CAR-T 的功能。例如，增强某些细胞因子的表达可以使 CAR-T 细胞更容易浸润实体瘤。细胞因子，某些免疫细胞分泌的小蛋白，可以增强其他免疫细胞（包括 T 细胞）的肿瘤破坏活性。“装甲”CAR-T 细胞，经过改造，具有特定的细胞因子受体或经过改造以表达刺激性细胞因子，具有提高 CAR-T 疗法疗效的潜力 (10)。其他增强 CAR-T 功能的建议策略包括将 CAR-T 细胞改造为对免疫抑制条件不敏感，以及将 CAR-T 疗法与免疫检查点抑制剂相结合。然而，许多这些方法会增加细胞因子释放综合征的风险，这是一种由循环系统中过多的炎症细胞因子引起的 CAR-T 疗法的毒性和潜在致命副作用。一种已经在早期临床试验中显示出前景的联合疗法是一种增强 CAR-T 细胞增殖的信使 RNA (mRNA) 疫苗。mRNA疫苗导致T细胞活化免疫细胞（即抗原呈递细胞）上的靶抗原表达。由此产生的细胞增殖有助于治疗在免疫抑制性实体瘤环境中持续存在，并允许以较低的初始剂量进行治疗。前面提到的研究 CLDN6 定向 CAR-T 疗法的临床试验在一部分患者中使用了这种策略。在初步研究中，43% 接受 mRNA 疫苗和 CAR-T 疗法联合治疗的患者肿瘤缩小。实体瘤 CAR-T 疗法面临的许多挑战仍未解决。然而，如果以史为鉴，这些障碍并非不可逾越。血癌通常被选择用于开发新疗法，因为血液中循环的肿瘤细胞比组织中的肿瘤细胞更容易接近，而且治疗更容易进行。化疗和干细胞移植等治疗方案最初是为血源性癌症开发的，然后经过修改以治疗实体瘤。最近的一些进展，包括实体瘤特异性抗原的鉴定、装甲 CAR-T 细胞的开发和 mRNA 联合疗法，正在使这种针对实体瘤的靶向免疫疗法更接近现实。
|
