母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤

定义

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）是由具有浆细胞样树突状细胞分化的未成熟细胞组成的一种血液肿瘤，其特征是常有皮肤受累和全身播散。

ICD-O编码

9727/3母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。

ICD-11编码

2A60.5母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。

同义词

不推荐：

• 母细胞性NK细胞淋巴瘤；
• 无颗粒型CD4 NK白血病；
• 母细胞性NK白血病/淋巴瘤；
• 无颗粒型CD4 CD56 血液皮肤肿瘤。

亚型

无。

部位

皮肤最常受累（60-95%的患者），其次是骨髓和淋巴结。中枢神经系统受累常见于复发病例。

临床特征

患者最常表现为大小、颜色（紫罗兰色、棕色、黄褐色）和形式不一（孤立或多发斑块、斑片和结节）的皮损。皮损通常无瘙痒，多见于上胸部、头颈部和上肢。黏膜病变虽不常见，但在口腔中也可发现。

一些无髓外疾病的患者会出现白血病表现。通常表现为继发于外周血细胞减少的症状，包括疲乏、出血、容易淤青以及反复感染。通常以淋巴结肿大就诊。

20-30%的BPDCN与患者既往并发骨髓增生异常综合征或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤有关。部分BPDCN发生在患者因其他恶性肿瘤进行的细胞毒性治疗之后。

流行病学

BPDCN很少见，在美国的发病率约为0.04/100000人次。虽然病变年龄范围广，但还是多见于70岁的老年人（中位数，62-70岁），男性多见，男女发病率约为4~6:1。

病因学

未知。

发病机制

BPDCN细胞来源于伴有NF-κB通路异常激活的静息且未活化的浆细胞样树突状细胞（pDC），同时，并且可能有与E-钙粘蛋白表达相关的缺陷型I型干扰素信号传导。

E-box转录因子TCF4（以前为E2-2）在溴结构域和超末端结构域（BET）蛋白BRD4的调控下，作为主要调节因子在BPDCN细胞中起着至关重要的作用。这里反映了一个关键的生理作用：TCF4通过二级转录因子调节网络使正常树突状细胞祖细胞向pDCs转化。

单等位基因和双等位基因12p13/ETV6缺失可以在大多数BPDCN中检测到（包括在还没有出现症状的BPDCN患者骨髓中），表明这是一种早期致病事件。高达75%的BPDCN具有复杂核型（≥3种异常，包括至少1种结构异常）。

涉及到肿瘤抑制基因或与G1/S转化相关的基因时（例如，CDKN2A、CDKN2B、CDKN1B、RB1和NR3C1），拷贝数丢失比增加更常见。

超过一半的BPDCN病例具有表观遗传调控基因突变，最常见的是TET2（21%-70%）和ASXL1（28%-46%）。参与RNA剪接的基因会出现反复突变，包括ZRSR2，SRSF2，U2AF1和SF3B1。

ZRSR2（Xp22.2）基因失活突变只出现在男性患者中，这可能是BPDCN男性多发的原因之一。NRAS（27.3%）、KRAS（9.1%）和ATM（21.2%）的突变似乎是相互排斥的。

DNMT3A和NPM1突变以及FLT3内部串联重复突变并不常见。一些报告记录了BPDCN和慢性粒单核细胞白血病（CMML）具有共同的克隆分子遗传改变。

在38%的日本患者中，8q24（MYC位点）最常与6p21（RUNX2位点）发生易位，这种易位与免疫母细胞形态和MYC过表达有关。

这些发现提示在不同人群中可能具有不同的发病趋势。也有研究报道在BPDCN中出现MYB（20%）和MYBL1（1%）重排，并在儿童中更常见。

巨检

不相关。

组织病理学

BPDCN以镜下中等大小单一幼稚细胞弥漫浸润为特点，细胞形态类似于淋巴母细胞或髓系母细胞。肿瘤细胞通常细胞质稀少，核偏位，核形欠规则，染色质细腻，核仁不明显，可以单个或多个。有时，肿瘤细胞可能出现免疫母细胞样或是淋巴细胞样特征。

核分裂数量不一，同时也可能出现坏死。在皮肤中，肿瘤性浸润通常集中在真皮，并延伸到皮下组织，同时保留表皮和皮肤附属器结构。在淋巴结中，BPDCN主要累及髓质和滤泡间区。

骨髓受累情况不一，肿瘤细胞占比约10-80%，浸润模式为弥漫性和/或间质浸润，并侵犯固有造血成分。

在细胞学中，BPDCN细胞具有广泛的形态学谱系。在大多数病例中，细胞中等大小，具有偏心的圆形或不规则细胞核，染色质细腻，小核仁可见。

细胞质呈浅灰色或略带嗜碱性，通常含有胞质空泡，有时，胞质空泡会沿细胞膜下分布并聚集（类似“珍珠链”）。有时，BPDCN细胞会出现特征性的尾状突起（伪足）。残留造血成分可能呈现发育不良的改变。

BPDCN细胞α-丁酸萘酚酯酶、氯乙酸AS-D萘酚酯酶和髓过氧化物酶细胞化学染色阴性。

免疫表型

CD123（白细胞介素-3受体α链）在BPDCN中出现特征性表达，同时，TCF4也会强而一致表达。虽然罕见，但一些缺乏CD123表达的BPDCN病例已有报道。

其他常用pDC抗原包括TCL1，CD2AP，SPIB，CD303，CD304，E-钙粘蛋白和MX1。BPDCN还表达CD4，CD56和HLA-DR。其他可能表达的标志物包括CD2，CD7，CD33，CD36，CD38，CD43，CD45RA，CD79a，BCL2和TdT。一般不表达CD5、CD13、CD22和CD11。

越来越多报道证实儿童BPDCN表达S-100蛋白。Ki-67增殖指数通常很高。部分病例可以检测到PD-L1表达.一般淋系或髓系种属特异标志物不会出现强阳性表达，如CD3，CD14，CD19，溶菌酶和髓过氧化物酶。CD1a、CD15、CD25、CD34、CD41、CD64、CD113和髓系细胞核分化抗原（MNDA）通常为阴性。

鉴别诊断

与急性白血病，特别是急性髓系白血病（AML）的鉴别在临床上至关重要。一部分AML可能在临床表现、形态学和免疫表型上与BPDCN类似，包括高水平共表达CD4、CD56和CD123。

在这种情况下，TCF4、CD303和/或TCL1阳性表达，加上不表达种属特异性标志物，有助于明确BPDCN的诊断。

还必须将BPDCN与髓系肿瘤相关成熟pDC增生（MPDCP）进行鉴别。共表达CD34与pDC标志物被认为是AML伴pDC分化的一个特征。

分子病理学诊断

诊断BPDCN不需要特定的分子或细胞遗传学检测。

基本和理想的诊断标准

基本诊断标准

• 根据表#31641中的标准，具有母细胞样形态和pDC分化的幼稚细胞。

理想诊断标准

• 不表达淋系或髓系标志物；
• 不表达CD34；
• Ki-67增殖指数高。

分期

不适用。

预后和预测因素

按照淋巴母细胞白血病/淋巴瘤或高危淋巴瘤治疗方案治疗的BPDCN患者预后较差，中位生存期在8.7至24个月之间。单纯皮肤受累与系统性BPDCN患者在预后上无显著差异。

使用Tagraxofusp（一种CD123靶向药物）治疗可提高总缓解率和总生存期；然而，当前的主要治疗方案仍然是细胞毒性化疗联合靶向治疗。

BCL-2抑制剂单独使用或与低甲基化药物、化疗和/或Tagraxofusp联合使用的临床试验正在积极进行中。对符合条件的患者首次缓解后使用同种异体造血干细胞移植，疗效非常好。

儿童BPDCN在临床上侵袭性较小，当接受高危急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤化疗和CNS预防治疗时，通常预后较好。在成人中也是如此，诊断和复发时出现广泛CNS受累是特别重要且值得临床积极研究的。

#31641

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤免疫表型诊断标准

免疫表型诊断标准

表达CD123和一个pDC标记（*），另外表达CD4和/或CD56。

或，

表达任意三个pDC标记物（*），且不表达所有预期阴性标记物。

#36216

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤：真皮浅层和网状层可见致密的单核细胞浸润，表皮未见肿瘤累及。

#36217

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤：高倍镜下可见中等大小的单核细胞，染色质细腻，核形欠规则，部分细胞可见核仁。

#36218

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤：肿瘤性单核细胞浸润，背景可见出血，表皮未见肿瘤侵犯（肿瘤浸润和表皮之间可见明显界限）。

#36219

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤：此例中单核细胞中等偏大，胞浆呈轻微颗粒状，核形不规则。染色质幼稚、细腻并呈颗粒状。

#36220

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤累及骨髓：骨髓间可见单核母细胞浸润。

#36221

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤-骨髓涂片：幼稚母细胞中等大小，染色质细腻，核形不规则，偶见核仁。可见胞质空泡，极少数病例还可见胞质水泡（Giemsa）。

#36222

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，免疫母细胞样型：肿瘤细胞类似免疫母细胞，核稍偏位，核仁明显。

#36223

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤：肿瘤细胞CD123弥漫阳性。

#36224

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤：母细胞形态改变谱系。典型表现为中等大小母细胞，轻度嗜碱性灰色颗粒状细胞质，细胞核偏位，细胞膜下可见微泡，部分胞质可见伪足伸出（Giemsa）。

#36225

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤累及皮肤：免疫组化双染示肿瘤细胞共表达CD123（红色）和TCF4（棕色）。

#36911

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤：BPDCN典型病例免疫表型。肿瘤性pDCs以明亮的CD123和HLA-DR表达为特征。CD4和CD56也常常阳性。CD38的表达在肿瘤性PDCs中减少。此例中CD303阳性，但接近半数的BPDCN病例不表达CD303。超过50%的病例表达CD7。需要注意的是，表达CD56并不代表肿瘤性pDCs，因为有小部分正常/反应性PDCs也表达CD56。肿瘤性pDCs表达CD123和TCF4（TCF4/CD123免疫组化双染）。双表达TCF4和CD123对于pDCs来说是高度敏感且特异的。

参考：

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022.

编译

刘谦 主治医师

江西省人民医院病理科

审校

欧阳斌燊 主治医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科