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抗菌药物通常是处方药，但在诊疗使用中常常会遭遇误区。据统计，超过 50% 的住院患者在治疗期间任意阶段可能会接受过抗菌药物的治疗。因此，理智并合理使用抗菌药物对于保障患者快速康复至关重要。 抗菌药物的使用通常是由过去的实践而非证据决定的，随着时间推移 「 经验 」 积累，逐渐演化为用药的 「 经验之谈 」。久而久之，在没有证据支持的情况下临床开始遵循这种医学范式，直至出现患者不良预后从而对 「 经验之谈 」 造成颠覆性冲击。举个例子，对于报告有青霉素过敏的患者，过去曾避免使用 β-内酰胺类抗生素，然而这种做法经证实是没有根据并且有害的。 抗菌药物使用的核心原则是为每种疾病提供合理的给药剂量、用药时间和最佳的给药途径。为此，匹兹堡大学医学院感染性疾病系 McCreary 教授和天普大学感染性疾病药学专家 Gallagher 教授等几位临床专家和顾问组成专家小组，该小组就既往用药经验、会议交流、学术分享中梳理抗菌药物使用情况，并讨论商议对有关抗生素使用的 8 个误区达成了专家共识，文章于近期发表在 Clinical Infectious Diseases 杂志上，现将主要内容编译如下，以期为临床医生抗菌药物使用避开 「 误区 」 提供帮助。 误区 1：中枢神经系统感染应当避免使用头孢唑林 常用于临床参考的文献指出，「 头孢唑林不应用于治疗脑膜炎，因为它不能充分渗透到中枢神经系统 」。该用药建议来源于 1973 年，Mangi 等记录了一系列因侵袭性链球菌感染而接受头孢噻吩治疗的患者，这些患者在治疗过程中突发脑膜炎。该文作者认为，这些病例是由于头孢噻吩对血脑屏障的渗透性差导致的。 另一项早期研究发现，头孢唑林单次 1 g 给药后，在脑脊液中无法检测到头孢唑林。根据这些信息，临床医生应避免使用头孢唑林治疗中枢神经系统感染。 然而，几年后，Frame 等发现，头孢唑林单次输注 2 g 后，脑组织中的浓度高于萘夫西林 2 g 给药后的浓度（分别为 4.3μg/g 和 1.3μg/g）。此外，Novak 等描述了 15 例置入有心室外装置而接受预防性头孢唑林 2 g iv. q8 h 治疗的患者资料，其脑脊液内中位最大浓度和最小浓度分别是 2.97 和 1.59 mg/L。 Gregoire 等发现，头孢唑林 8 g 或 10 g 连续输注，在脑脊液中检测到的药物中位浓度分别为 6.1 mg/L 或 11.9 mg/L。Le Turnier 等研究发现，头孢唑林 6-12 g 连续输注时，在脑脊液内检测到相似的药物浓度（2.8 mg/L，IQR 2.1-5.2）。 这些药物浓度高于临床实验室和标准研究所（CLSI）对金黄色葡萄球菌和肠杆菌目 ≤2 mg/L 的浓度界值，并高于欧洲抗菌药物敏感性测试委员会（EUCAST）对甲氧西林敏感金黄色葡萄菌（MSSA）的 MIC≤2 mg/L 的流行病学界值。 抗生素在脑脊液中的药代动力学并不明确。与其他体液和隔室相比，药物进入脑脊液的时间会发生延迟，在开始输注药物后，脑脊液中药物与血浆的比例可能会增加。因此，稳定状态时脑脊液的曲线下面积与血清中曲线下面积比（AUCCFS/AUCSS ）是表征药物渗透到脑脊液中的最准确手段，且单个时点的脑脊液药物浓度可能并没有意义。 头孢菌素类药物的 AUCCFS/AUCSS 通常在 0.007-0.17 之间，这是非常低的；然而，高剂量的头孢曲松等头孢菌素是治疗很多中枢神经系统感染的首选方法，尽管这些药物的渗透性 「 较差 」。 总之，头孢唑林是治疗中枢神经系统敏感病原体感染的合理选择方案。最近一篇关于头孢唑林治疗中枢神经系统感染的叙述性综述建议，头孢唑林 2 g q6 h iv. 或 8-10 g qd 连续输注替代传统的 1-2 g q8 h 给药，可以优化药代动力学/药效学（PKPD）特性。临床研究将有助于确定治疗中枢神经系统感染的最佳头孢唑林剂量。 误区 2：接受选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗的患者必须避免使用利奈唑胺 利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌药，具有抗多重耐药革兰阳性菌的体外活性和良好的药代动力学。然而，利奈唑胺对单胺氧化酶具有可逆性、非选择性抑制作用，而单胺氧化酶是一种负责分解中枢神经系统 5-羟色胺的酶，接受 5-羟色胺能药物治疗的患者应谨慎使用利奈唑胺，以避免发生 5-羟色胺综合征。为此，美国 FDA 建议接受这些药物治疗的患者进行 14 天（氟西汀为 5 周）的洗脱期。 Butterfield 等对 4265 例服用 5-羟色胺能药物并接受利奈唑胺或对照药治疗革兰阳性菌感染者进行分析，9/2208 例（0.41%）利奈唑胺组和 3/2057 例（0.14%）对照组患者出现 5-羟色胺综合征；按不同标准，发生率分别为 3/2208（0.14%）和 1/2057（0.05%）。5-羟色胺综合征总体上不常见，且使用利奈唑类药物时不会显著升高。 该研究结论已经其他研究证实，5-羟色胺综合征与利奈唑胺治疗的特定持续时间无关，因为这种情况发生得非常罕见。 Gatti 等评估了 669 份涉及利奈唑胺的 5-羟色胺综合征上市后报告。结果显示，利奈唑胺与西酞普兰联合给药占 69/699 份报告（10.3%）；然而，这种组合在美国患者中的总暴露量（以及这种反应的真实发生率）尚不清楚。根据亲脂性、表观分布容积和强效 5-羟色胺再摄取转运蛋白抑制等药理学特性推断，作者指出利奈唑胺同西酞普兰、艾司西酞普兰、美沙酮联合用药可能比其他药物组合更容易引起 5-羟色胺综合征。 近期，Bai 等对 1134 例接受利奈唑胺治疗的老年患者进行分析，发现其中 215 人（19%）也在服用抗抑郁药，只有不到 6 人发生了 5-羟色胺综合征。同样，Kufel 等对 1743 例接受利奈唑胺治疗的患者研究显示，其中 1168 人（67%）还接受了 1-5 种其他 5-羟色胺能药物治疗，仅有 2 人（0.11%）可能存在 5-羟色胺毒性反应。 综上，即使利奈唑胺与 5-羟色胺能药物联合使用，5-羟色胺综合征也极为罕见。在接受 5-羟色胺能药物治疗的患者中使用利奈唑胺的风险/收益是可以接受的，但应密切监测。 误区 3：肾功能不全患者不需要调整利奈唑胺的剂量 利奈唑胺药品说明书显示，肾功能障碍者接受 600 mg iv. 或 po. bid 用药时无需调整剂量。在早期临床试验和临床观察中，接受利奈唑胺短期治疗的患者出现血小板减少症的发生率较低（低于 3%）。 然而，随着临床应用的增多，骨髓抑制更为多见。对利奈唑胺暴露与肾功能障碍之间关系的研究显示，在少数患者中，肾清除率与利奈唑胺清除率之间存在强相关性。有趣的是，研究发现利奈唑胺暴露量增加与血小板减少症有关。 基于这一经验，Crass 等在 341 例接受利奈唑胺治疗的患者中，分析血小板减少症的发生风险。结果显示，92 例（27.0%）患者出现血小板减少症，47 例（13.8%）出现严重血小板减少症，肾功能损害患者中发生血小板减少症（42.9% vs 16.8%；P<0.001）和严重血小板减少症的发生率（19.5% vs 10.1%；P = 0.02）更高。 一项多因素分析研究显示，肾功能损害（定义为 eGFR<60 ml/min/1.73m2）与血小板减少症独立相关（aHR 2.37；95% CI 1.52-3.68）。该研究作者建议，将利奈唑胺剂量降至每 12 小时 300 mg iv. 或 po. 可实现安全性和疗效的最佳平衡，在 eGFR<60 mL/min 的模拟患者中达到 65% 的治疗浓度。 针对肾功能障碍调整利奈唑胺剂量的建议尚未添加进入药品说明书中，专家建议将利奈唑胺的 AUC0–24/MIC 比值定为 80–120 以获得最佳疗效，并将谷值保持在 7 mg/L 以下以保障用药安全。 误区 4：克林霉素是青霉素过敏患者预防手术部位感染的一线药物 克林霉素是一种蛋白质合成抑制剂，适应证广泛，可用于预防手术部位感染。克林霉素属于林可霉素类，与 β-内酰胺类抗生素没有任何相似的化学结构，使克林霉素成为青霉素过敏患者预防手术部位感染的一线药物。 头孢唑林是大多数外科手术的一线预防用药，传统上报告有青霉素过敏的患者会避免使用头孢唑林，这是因为历史文献显示对青霉素过敏和对第一代头孢菌素有反应之间的交叉反应率为 5-10%。 然而，头孢唑林与 β-内酰胺类抗生素没有相似的侧链结构。据报道，青霉素过敏患者发生头孢唑林过敏的可能性极为罕见。事实上，在一项汇总 77 项研究、纳入 6147 例患者的荟萃分析中，青霉素和头孢唑林双重过敏的发生率为 0.7%。 Norvell 等研究显示，在报告有青霉素过敏的患者中，使用头孢唑林、克林霉素或万古霉素作为手术预防用药。其中，在接受头孢唑林治疗的患者中，手术部位感染发生率较少（0.9% vs 3.8%，P<.001）。与头孢唑林相比，接受克林霉素和/或万古霉素治疗的患者发生交互过敏反应率更高（1.3% vs 0.2%）。 此外，全球耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离株对克林霉素的耐药性有所增加。在美国，化脓链球菌对克林霉素的耐药性在 2018 年达 24.2%，无乳链球菌的耐药性已上升至 40% 以上，这使得克林霉素对蜂窝组织炎和手术部位感染的治疗并不可靠。 基于以上原因，专家组更新了指导意见，建议将结构不同的头孢菌素（如头孢唑林或头孢曲松）作为有青霉素过敏史患者手术预防的一线抗生素。在手术预防用药中对克林霉素的需求则大为下降。 转自丁香园感染时间 |
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