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近年来，晚期肝细胞癌（HCC）的治疗方案发生了巨大的变化，新的标准一线治疗策略（例如阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合应用）不断涌现，而对于二线治疗策略，也涌现出多种新的药物，如瑞格非尼和卡博替尼。尽管为晚期HCC患者提供了大量治疗选择，但基于多激酶抑制剂（MKI）的免疫治疗双重组合疗法尤为复杂，尤其是在COSMIC-312试验发表后。该研究评估了卡博替尼联合阿替利珠单抗与索拉非尼作为晚期HCC患者的一线治疗方案的疗效和安全性。虽然COSMIC-312试验表明，与索拉非尼相比，采用卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗可以显著改善一线治疗的无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）并未得到改善，并且预期的缓解率较低。尽管如此，这是一项重要的随机对照试验，评估了MKI免疫治疗双重组合疗法作为晚期HCC的一线系统治疗的疗效，为未来的研究铺平了道路。
近期，MKI被认为是活化免疫抑制剂反应的有希望的策略，如卡博替尼可以在各种肿瘤类型中影响固有的和适应性的免疫反应。然而，除了COSMIC-312试验外，其他临床试验未表明卡博替尼与免疫抑制剂联合治疗HCC的优越性。最可能的原因是卡博替尼有太多的靶点，主要包括血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)等。往往不清楚哪个靶点是有效的，一些靶点可能会阻碍或抵消VEGFR1-3靶点和PD-1抑制剂的协同作用。作为一种“耐受性”器官，HCC的肿瘤微环境还通过复杂的机制表现出免疫抑制。因此，迫切需要有效的预测生物标志物，包括卡博替尼靶点、它们的配体和其他血浆蛋白质，以确定哪些HCC患者可从MKI免疫治疗中受益。基于病因学的亚组，在以免疫治疗为基础的临床试验中，患者的临床结果有所不同。亚组分析显示，在乙肝（HBV）患者中，采用联合治疗后的OS似乎比单独索拉非尼治疗要长；然而，在COSMIC-312中，实验并没有发现在丙肝病毒或非病毒病因学的任何其他亚组中有类似的结果。然而，与IMbrave150研究相比，由于受COVID-19疫情影响中国大陆的招募率较低，HBV病因学患者比例和亚洲地区的招募比例也相对较低。因此，病因学可能是这两个试验之间OS差异的潜在关键因素。已经有证据证明，与HBV相关的HCC微环境特征可能与卡博替尼加阿替利珠单抗治疗后的良好疗效有关。一项多维分析显示，与非病毒相关的HCC相比，HBV相关HCC的肿瘤免疫微环境更具有免疫抑制作用，其中包括更丰富的调节性T细胞（Treg）和CD8+驻留性记忆T细胞。根据一项临床前研究，卡博替尼与免疫抑制剂联合治疗可以通过减少CD8+ PD1淋巴细胞、Treg的数量以及促进循环T细胞来提高抗肿瘤活性。综上所述：卡博替尼与ICI的组合是治疗HBV相关HCC的合理组合策略。为更好地管理疾病，即将到来的临床试验应该针对HBV相关HCC或非病毒相关HCC中的独特通路设计新的免疫治疗策略。治疗相关性肝毒性和肝功能储备可能是OS缺乏改善的原因。事实上，对于涉及晚期HCC患者的多项临床试验，PFS和OS的改善并不一致；此外，治疗相关性肝脏失代偿等毒性副作用的不断报道也给临床医生带来了挑战。为了更全面地评估以免疫治疗为基础的组合策略在晚期HCC中的作用，我们进行了基于第III期临床试验的肝失代偿发生率的Meta分析，包括COSMIC-312、IMbrave 150、LBA35、ORIENT-32和LEAP-002试验。结果显示，与接受单一TKI的患者相比，接受免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的患者出现异常的血清丙氨酸转氨酶（ALT）和异常的天门冬氨酸转移酶（AST）的频率显著更高。尽管数据有限，但这些数据支持TKI的组合使用作为一种有前途的策略，但存在更多的预期毒性。考虑到实际的线上选择，治疗选择应根据临床判断、预期毒性和监管问题为每个晚期HCC患者量身定制。放射学评估的主观性以及不同放射学标准之间的异质性，突出了针对肝细胞癌免疫治疗组合时需要新的放射学评价标准的必要性。在COSMIC-312试验中，采用实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1标准评估放射学反应，而系统性治疗则参照RECIST 1.1和改良版RECIST标准，如REFLECT和IMbrave150试验。针对肝细胞癌，放射学应进一步评估该疾病的放射治疗通路，以指导治疗选择。此前的研究成功开发了一种放射组学评分，使用增强CT预测CD8+ T细胞浸润，以鉴别可以从免疫治疗中获益的潜在肝细胞癌患者。相信在未来的临床试验中，放射组学应用是提高肝细胞癌免疫治疗反应可解释性的重要补充，包括随机对照试验和实际世界研究。总结得出：MKI基础免疫治疗双联药物引入晚期肝细胞癌治疗标准中是有必要的。然而，需要准确的生物标志物、临床参数和预测模型来识别哪些患者可以从给定的方案中获益。Li H, Hao X, Han T. Multikinase inhibitor-based immunotherapy doublet for advanced hepatocellular carcinoma: its efficacy still needs to be determined. Hepatobiliary Surg Nutr 2023;12(3):468-471. doi: 10.21037/hbsn-23-58声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
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