妊娠间隔（interpregnancy interval，IPI）是指自前一次妊娠结束至下一次妊娠开始之间的时间。既往研究显示，IPI与妊娠结局相关。随着我国“三孩”生育政策的实施，高龄妊娠女性增加，故分析IPI与妊娠结局的关系对保障母婴健康具有重要意义。本文对IPI与妊娠结局的关系进行阐述，旨在为妇女IPI的产后保健提供科学依据。IPI的长短目前没有公认的标准，而且各研究报道不一致。目前世界卫生组织（WHO）对于IPI长短的定义普遍被承认和接受：短IPI指妊娠间隔≤6~18个月；长IPI指妊娠间隔＞60个月。短IPI与女性年轻、低收入等因素有关；长IPI与女性年龄偏大、未婚等因素有关。
2015年美国疾病控制和预防中心（CDC）对36个州的出生证信息调查发现［1］，IPI＜18个月、18~59个月、≥60个月的妇女比例分别是30%、50%、20%。隽娟等［2］对全国14个省区21家医院2011—2018年间2次妊娠均在同一家医院分娩的经产妇的IPI调查发现，IPI＜18个月、18~59个月、≥60个月的妇女比例分别是5%、77%、18%。
目前国内外多项研究表明，IPI与不良妊娠结局的发生率关系成“J”或“U”型分布［3-4］，即短IPI和长IPI均与不良妊娠结局有关。当然这些研究均为观察性研究，只能说明相关性，不能说明因果关系；而且由于多种因素影响妊娠结局，控制干扰因素、单纯阐明IPI与妊娠结局的相关关系也很困难，尤其是某些干扰因素难以量化。例如：与长IPI相关的妊娠结局可能与长IPI的背后原因［卵子老化、子痫前期（PE）发生率增加］有关，而不是简单的与长IPI这一表面现象有关；短IPI相关的妊娠结局可能与这些女性相对年轻、社会经济状况低下、生活方式及前次妊娠结局有关，而不是简单的与短IPI这一表面现象有关。为了最大可能地减少干扰因素的影响，目前流行病学研究多采用母体之间与母体内部自身的前后比较以探讨相关性。
2.1 IPI与围产儿结局的关系 早产主要包括自发性早产及因PE、胎盘早剥等病理妊娠导致的医源性早产，其为婴儿死亡的主要原因。短IPI是早产的独立危险因素［5］，即使上一胎是足月分娩，短IPI仍然会增加下一胎早产的风险［6］。Wong等［6］选取2002—2012年1个大型保健系统中前2次是足月分娩的人群作为对照组；第1次是足月分娩、第2次是孕20~37周早产分娩的人群作为病例组，结果发现妊娠间隔＜18个月时，第1次分娩是剖宫产、第1次足月分娩后开始吸烟均是导致下一次妊娠是早产的高危因素。Shachar等［7］的一项回顾性队列研究分析了2007—2010年在美国加州活产的数据，发现IPI＜6个月的产妇其早产风险增高（aOR=1.36，95%CI 1.30~1.42）；产妇个体间比较，IPI＜6个月的早产风险也增高（aOR=1.20，95%CI 1.13~1.27）。这一现象可能与感染有关，即前次妊娠中发生了生殖道感染，炎症持续存在，短IPI受孕时感染未治愈，因而诱发早产［8-9］。然而，IPI也不应过长，多个研究及荟萃分析显示，长IPI（≥60个月）也增加早产风险，这可能与长IPI人群的高龄妊娠合并症增多，从而导致医源性早产有关［10］。低出生体重儿是指新生儿出生体重＜2500g；小于胎龄儿是指出生体重低于同胎龄平均体重的第10百分位数。这部分新生儿不仅在围产期患病风险增加，而且日后远期也可能发生不良结局，如神经发育障碍、糖尿病、高血压等成人期慢性非传染性疾病的发生风险增高。多项研究表明：短IPI与长IPI均增加低出生体重儿、小于胎龄儿的发生风险［11-13］。2014年Ball等［11］对西澳大利亚1980—2010年40 441名分娩3个子代的多产母体开展了回顾性队列研究，比较同一个母体的2次IPI与妊娠结局的关系，发现长IPI（＞59个月）增加小于胎龄儿的发生风险（OR=1.40，95%CI 1.11~1.76），可能增加了低出生体重儿的发生风险（OR=1.14，95%CI 0.85~1.54）。2018年Schummers等［12］对2004—2014年加拿大卑诗省148 544例连续2次单胎妊娠的孕产妇进行人群队列研究，发现短IPI（＜6个月）增加小于胎龄儿的风险（aRRs=1.11，95%CI 1.08~1.14）。2022年Xu等［13］利用广东省妇儿健康信息系统获取2014年1月1日至2020年12月31日广东省永久居民的母体所分娩的第1胎和第2胎同母子代的出生数据，共纳入725 392对子代，与IPI 18~23个月相比，短IPI（＜6个月）增加低出生体重儿的发生风险（aOR=1.3，95%CI 1.21~1.40）及小于胎龄儿的发生风险（aOR=1.16，95%CI 1.11~1.22），长IPI（≥36个月）增加低出生体重儿发生风险（OR=1.16，95%CI 1.07~1.26）。这一现象可能与母体营养消耗有关：IPI过短，尤其是母乳喂养者，母体的营养素（特别是铁和叶酸）未充分补充，可能会增加小于胎龄儿的发生风险［14-16］；IPI过长，可能与高龄妊娠，母体合并症增多，从而因医源性早产导致低出生体重儿，胎盘功能不全导致小于胎龄儿增加有关。2.2 IPI与母体结局的关系 PE是我国导致孕产妇死亡的第二大因素。多项研究表明，长IPI增加了PE的发生风险，短IPI可能降低PE风险［17］。Mignini等［17］分析了1990—2009年拉丁美洲围产信息系统数据库中的894 476名单胎妊娠数据，发现与IPI 12~23个月相比，长IPI（＞72个月）增加PE的发生风险（aOR=1.10，95%CI 1.02~1.18），短IPI（＜12个月）降低PE的发生风险（aOR=0.80，95%CI 0.76~0.85）。另有研究分析了加拿大卑诗省2000—2015年3次及3次以上分娩的38 178名经产妇数据，发现与IPI 18~23个月相比，长IPI（＞60月）可能增加PE风险（aOR=1.39，95%CI 0.97~2.00），短IPI（6~11个月）降低PE的风险（aOR=0.71，95%CI 0.54~0.94）。这可能与生理性消退有关：妊娠会使生殖系统出现生理性适应，如子宫血流增加，但这些改变最终会消失；长IPI则使生殖系统的生理性适应不复存在。目前，瘢痕子宫阴道试产越来越常见，而试产的成功率取决于2次分娩的间隔［18］。Stamilio等［19］开展了一项回顾性队列研究，分析了1995—2000年美国东北部17家医院13 331名瘢痕子宫阴道试产女性的并发症，数据显示，短IPI（＜6个月）者子宫破裂风险增加（aOR=2.66，95%CI 1.21~5.82），输血率增加（aOR=3.14，95%CI 1.42~6.95），复合损伤（子宫破裂，膀胱、输尿管或肠管损伤，子宫动脉撕裂）发生率增加（aOR=1.95，95%CI 1.04~3.65）。这一现象考虑与子宫瘢痕未完全愈合有关，因为既往影像学检查已经证实剖宫产术后6~12个月，子宫瘢痕的愈合是不完全的［20］。严重孕产妇并发症（severe maternal morbidity，SMM）是母体健康的报警指标。SMM包括急性肾功能衰竭、心脏骤停或室颤、心衰、休克、脓毒血症、弥散性血管内凝血、羊水栓塞、血栓性栓塞、产后脑血管疾病、严重麻醉并发症、肺水肿、呼吸窘迫综合征、急性心肌梗死、子痫、输血、机械通气、全子宫切除。SMM与IPI是否相关呢？2021年Liu等［21］对1997—2012年美国加州2次及以上分娩记录的活产及死产数据进行回顾分析，发现短IPI（＜6个月）者SMM的发生风险降低（aRR=0.76，95%CI 0.67~0.86）；长IPI（＞60个月）者SMM的发生风险增加（aRR=1.88，95%CI 1.66~2.13）。SMM发生风险在长IPI人群中增加，这考虑与随着孕妇年龄增大，合并症增多有关。3.1 足月活产分娩史 足月活产分娩后，2005年WHO推荐再次妊娠IPI应至少为2~3年，美国国际开发署建议至少3~5年。2019年美国妇产科医师学会（ACOG）发布的《妊娠间隔期保健指南》指出，IPI至少应该＞6个月，并向妇女详细告知IPI＜18个月的利弊［22］。中国人群数据显示：≥60个月或＜18个月均会造成经产妇不良妊娠结局的发生风险增加，最佳IPI为18~23个月［13］。
3.2 早产史 早产史及短IPI均是下次妊娠早产的明确高危因素。一个多国队列研究分析了1980—2017年4个高收入国家（美国、澳大利亚、芬兰、挪威）妇女的前2次单胎阴道分娩数据，发现足月分娩后IPI＜6个月与18~23个月下次妊娠早产的绝对风险分别是5.3%、3.3%；早产分娩后IPI＜6个月与18~23个月下次妊娠早产的绝对风险分别是22.4%、17%［4］。基于上述数据，我们认为对于有早产史的妇女，距离上次分娩结束18~24个月再次妊娠尤其重要。3.3 流产史 2005年WHO建议自然或人工流产后至少等到6个月后再次妊娠。但Kangatharan等［23］对16个流产后IPI与妊娠结局关系的临床研究进行系统评价和荟萃分析，发现IPI＜6个月能降低再次妊娠流产（RR=0.82，95%CI 0.78~0.86）及早产的风险（RR=0.79，95%CI 0.75~0.83）。2017年Sundermann等［24］通过对最近1次妊娠结局是流产的514名妇女开展前瞻性队列研究，发现与流产后再次妊娠的IPI为6~18个月相比，IPI＜3个月的再次流产率最低。2020年Lee等［25］通过对107名早孕（＜12孕周）自然流产后再次妊娠间隔＜12周的妇女进行回顾性队列研究，发现自然流产后在第1次月经来潮前受孕不会增加不良母婴结局。然而，流产后7个月内受孕，孕妇患焦虑和抑郁的风险增加［26］。上述数据说明：推迟妇女受孕以降低流产风险是没有必要的，具体流产后的下次妊娠间隔取决于妇女的意愿。3.4 死胎史 与首次妊娠活产相比，首次妊娠死胎者下次妊娠再发死胎风险增加3倍（aOR=3.38，95%CI 2.61~4.38）［27］。一项发表于2019年柳叶刀杂志的国际队列研究分析了芬兰、挪威和西澳大利亚14 452名死胎史妇女的分娩数据，发现与死胎后再次受孕的IPI 24~59个月相比，IPI＜6个月或IPI 6~11个月都没有增加再次妊娠死胎、早产的风险，甚至降低了小于胎龄儿的发生风险［28］。上述数据表明：死胎后短IPI受孕与不良围产结局无关。因此，我们建议死胎史的孕妇应先明确死胎的可能原因，如母体糖尿病、高血压、吸烟、饮酒、肥胖、胎儿畸形、染色体异常等，针对病因治疗后，短IPI受孕不会增加不良围产结局。3.5 剖宫产后 对于计划剖宫产后阴道试产的女性，建议剖宫产后间隔至少18个月再受孕，以促进子宫切口充分愈合，降低子宫破裂风险。3.6 PE后 PE史再次妊娠患PE的风险增高8倍［29］。其中，既往妊娠合并重度PE表现，再次妊娠PE复发率为25%~65%；既往妊娠合并轻度PE表现，再次妊娠PE复发率为5%~7%；既往妊娠血压正常，再次妊娠PE的发生率＜1%。新英格兰杂志报道2次分娩间隔每增加1年，PE的风险增加1.1倍；分娩间隔超过10年，PE的风险增高3倍，类似于初产妇的PE发生风险。基于上述数据，我们建议PE史妇女IPI可以适当缩短至12~24个月。3.7 高龄 随着年龄的增长，高龄孕妇生育力低下、不孕的风险增加，而且母体并发症增多［30-32］。是否能缩短IPI改善高龄孕妇的母婴结局呢？2018年一项针对孕妇年龄和IPI影响的研究发现，随IPI变化，高龄孕妇母胎不良结局的发生率总体高于适龄孕妇［12］；校正了年龄因素，发现35岁以上足月活产后，再次妊娠的最佳IPI为12~24个月，而且18个月风险最低。因此，我们建议高龄孕妇的妊娠间隔可以适当缩短至12~24个月。鉴于IPI是可控因素，且IPI与妊娠结局息息相关，所以产后应明确告知每一名产妇短IPI与长IPI与母婴结局的关系，并根据每一名产妇情况，量身定制个体化的最佳IPI，从而改善下次妊娠结局。
