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2023年6月10日印第安纳大学医学院斯塔克神经科学研究所Cristian A. Lasagna-Reeves研究团队在Cells杂志上发表文章“TREM2-Deficient Microglia Attenuate Tau Spreading In Vivo”，揭示了TREM2缺陷型小胶质细胞减弱Tau在体内的扩散。
TREM2在阿尔茨海默病(AD)中的作用尚不完全清楚，先前研究TREM2缺失对没有β-淀粉样蛋白贡献的tau病小鼠模型的影响只关注tau过度表达模型。在此，作者使用小鼠模型研究了TREM2缺陷对tau扩散的影响，在该模型中接种内源性tau以产生类似AD tau特征。发现TREM2缺失小鼠在多个大脑区域表现出减弱的tau病理，同时伴随着小胶质细胞密度的降低。TREM2缺陷小鼠的神经炎症特征不会诱导对tau病理学的激活炎症反应。这些发现表明，减少的TREM2信号可能会改变小胶质细胞对病理性tau聚集体的反应，削弱它们的激活并降低它们促进tau扩散的能力。
图一TREM2敲除小鼠显示多脑区中减弱的Tau病理学 异常的tau在WT小鼠的大脑中招募并诱导内源性小鼠tau积累和增殖。 作者首先在3月龄的WT和TREM2敲除小鼠注射了AD-tau以评估TREM2对tau传播的作用，分离的AD-tau表现出原纤维构象。此外，分离的AD-tau被转染到tau RD P301S荧光共振能量转移(FRET)生物传感器细胞中，并在通过流式细胞仪对集成FRET密度进行量化时表现出很强的接种活性。
图二 TREM2缺失改善了tau病理学传播 作者将AD-tau单侧注射到背侧海马体和复测海马体并分析了与注射部位（乳头区M、腹侧海马体（VH）和压后皮层RC）解剖连接的同侧和对侧脑区。作者使用AT8免疫染色在注射后六个月确认了病理性磷酸化tau的存在。TREM2-/-小鼠表现出tau内含物的整体减少。在TREM2-/-和WT小鼠的同侧没有观察到AT8染色的显著差异，这可能是由于该部位的tau积累较高。在与注射部位不直接相邻的区域，AT8染色显著减少，病理性tau的积累可能归因于tau传播，例如乳头区和对侧压后皮质。
图三 注射AD-tau的TREM22-/-和WT小鼠的小胶质细胞评估 小胶质细胞是tau传播的关键贡献者，因此，作者研究了小胶质细胞或星形胶质细胞的变化是否与乳头区和对侧压后皮质的AT8 减少有关。小胶质细胞激活标记物IBA1的免疫荧光染色检测目标脑区。首先，AD-tau 接种到WT小鼠中增加了乳头区小胶质细胞的数量，在对侧压后皮质和同侧腹侧海马中观察到增加的小胶质细胞。在这些小鼠的乳头区和压后皮质中检测到高水平的AT8包涵体。注射AD-tau的TREM2小鼠显示出明显较少的乳头区、对侧压后皮质和同侧腹侧海马体中的小胶质细胞，以及同侧压后皮质中减少的趋势。TREM2的对侧腹侧海马体与注射 AD-tau 的WT小鼠相比，小胶质细胞数量没有差异。注射 PBS 的WT和TREM2小鼠之间的小胶质细胞数量没有差异，表明TREM2的减少不会影响非病理条件下的小胶质细胞数量。与它们各自的对照相比，WT和TREM2缺失小鼠之间的细胞形态（小胶质细胞分支）没有差异，这表明缺乏TREM2会改变小胶质细胞增殖或存活，但不会改变对AD-tau 传播的反应性。AT8 值与IBA1阳性细胞数量之间的Pearson相关性分析表明，磷酸化Tau AT8较低的小鼠的IBA1阳性小胶质细胞数量较少。
图四 注射AD-tau的TREM2小鼠和WT小鼠中进行星形胶质细胞增生评估 接下来作者使用星形胶质细胞激活标记物（胶质纤维酸性蛋白GFAP）评估星形胶质细胞变化，以研究其他神经胶质细胞是否参与了对tau病理学的反应。在先前探究的任何区域中，各组之间的GFAP阳性星形胶质细胞数量没有显著差异。
图五 TREM2耗竭调节神经炎症通路以响应tau病理学 与注射AD-tau的WT小鼠相比，注射AD-tau的TREM2小鼠显示出与小胶质细胞功能相关的基因表达较低（Tbc1d4、Nrm、Ltc4s、CD86、C3ar1、Slamf9、Mmp12）、适应性免疫反应（Egfr、Ptprc、Ago4、CD19、Was , Fcrlb)、炎症信号(lkbke)和细胞因子信号(Osgin1、Egfr、CD70)。与相应的对照组相比，注射PBS的TREM2小鼠中与小胶质细胞功能和炎症信号传导相关的基因（Ccl4、Cxcl0、Tlr2、Ccl3 和 Rsad2）下调。首先，注射AD-tau (WT AD-tau)的WT小鼠显示出比注射PBS(WT-PBS)的WT小鼠更高的炎症特征。其次，注射PBS的TREM2小鼠(TREM2小鼠/PBS)显示出比WT-PBS小鼠更低的神经炎症特征。这些数据表明，TREM2缺失单独调节了评估的大多数通路。与WT AD-tau小鼠相比，注射了AD-tau的TREM2缺失小鼠显示小胶质细胞功能和炎症信号减弱。这些数据表明TREM2耗竭会抑制AD-tau注射的作用，将炎症反应提高到接近对照组水平。
图六TREM2耗竭会降低小胶质细胞功能和炎症信号 差异基因表达分析揭示了TREM2缺失小鼠中与小胶质细胞功能相关的基因变化，而TREM2缺失小鼠则表现出与小胶质细胞功能和炎症信号相关的基因改变。这些发现表明，小胶质细胞功能受到TREM2耗竭的影响，特定基因响应AD-tau而下调，而炎症信号主要由于TREM2的缺失而改变。三种小胶质细胞功能相关基因的个体标准化基因表达水平表明，与WT AD-tau小鼠相比，C3ar1、Psmb8 和Mmp12在TREM2缺失AD-tau小鼠中下调。有研究表明C3ar1（C3a 受体）缺失挽救了PS19 tau病小鼠模型中的tau病理学并减弱了神经炎症、突触缺陷和神经变性。相反，蛋白酶体亚基(Psmb8)和基质金属蛋白酶12 (Mmp12)与大脑中的有害作用相关。WT-PBS与TREM2缺失小鼠的炎症信号评分也有显著差异，在四组中观察到不同的簇模式，揭示了特定基因组的上调和下调。在星形胶质细胞功能评分中观察到一种趋势，与WT AD-tau小鼠相比，TREM2 AD-tau小鼠的评分较低，这表明TREM2缺陷可能影响星形胶质细胞对病理性tau增殖的反应。虽然这种差异并不显著，但对星形胶质细胞功能相关基因的个体标准化基因表达水平的分析表明，与WT AD-tau 小鼠相比，Osgin1和Cd109在TREM2的AD-tau小鼠中下调。此外，与WT PBS 小鼠相比，B3gnt5在TREM2敲除小鼠中下调。Cd109和B3gnt5是神经保护性星形胶质细胞的已知标志物，而Osgin1可保护星形胶质细胞免受氧化损伤。总体而言，这些数据表明，在tau增殖的背景下，TREM2缺陷可能通过降低已知抗炎因子和神经保护因子的表达来影响星形胶质细胞的功能。需要进一步研究以确定星形胶质细胞在tau扩散中的具体作用以及TREM2是否参与该过程。 在该研究中，作者将AD-tau注射到WT和TREM2缺失小鼠大脑中，证明TREM2缺陷会减少体内的tau传播。组织学分析显示注射AD-Tau的WT小鼠IBA1阳性小胶质细胞数量增加。基于转录组学的分析表明，与注射PBS的对照组相比，AD-tau WT小鼠的小胶质细胞功能增强，但AD-tauTREM2小鼠中没有增强。另一方面，转录组学分析还表明，注射PBS的TREM2缺失小鼠的炎症反应受损，表明TREM2缺陷对炎症反应的影响不依赖于tau病理学的存在。总的来说，这一发现表明，TREM2 缺陷小鼠表现出独立于tau病理信号通路受损，仍然影响tau传播和其他信号通路。在将TREM2作为AD的治疗切入点之前，需要更好地了解TREM2在小胶质细胞调节中的生理作用以及TREM2信号如何以依赖淀粉样蛋白和独立的方式影响tau聚集和传播。  https://www./2073-4409/12/12/1597 |
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