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硬纤维瘤，又称硬纤维瘤型纤维瘤病，是一种罕见的由肌纤维母细胞引起的间叶性软组织肿瘤。该肿瘤的特点是临床行为多变和治疗过程难以预测；大多数肿瘤会随着时间的推移逐渐生长，但有些肿瘤是惰性的，也有一些肿瘤会自发消退。大多数硬纤维瘤（85-90%）是偶发的，与编码β-连环蛋白的CTNNB1体细胞突变有关。最近的基因组研究表明，特定的CTNNB1基因型与治疗后的复发风险有关，而下一代测序（NGS）的高灵敏度有利于检测这些基因型。但NGS的检测结果在硬纤维瘤治疗中的应用还没有得到证实。 报告了一例肺腺癌先前进行切除手术后复发在胸膜上的硬纤维瘤患者病例，患者根据NGS检测结果对患者采取积极的治疗策略，并获得了良好的治疗疗效。回顾以往关于开胸术后发生硬纤维瘤的报道，以及关于这些肿瘤基因组图谱临床意义的相关研究，以此来强调NGS检测在患者护理和管理中的可能用途。 Case： 一名42岁男性患者因T1bN0M0肺腺癌而进行左上叶舌段切除术，术后1年去医院进行常规随访。患者无吸烟史以及其他病史。患者表示没有任何症状，体格检查也没有明显发现。随后胸部计算机断层扫描（CT）显示在左半胸有一个新发展的胸膜肿块。肿瘤大小为34mm × 25mm，位于胸膜腔内（图1a）。正电子发射断层显像（PET）显示肿瘤内有轻度的18F-氟脱氧葡萄糖摄取，最大标准摄取值（SUVmax）为2.7（图（Fig.1b）.1b）。PET及脑磁共振影像均未看见有远处转移。癌胚抗原值为2.38 ng/mL，与术前值相近。
由于高度怀疑是肺腺癌胸膜复发，研究者决定进行开胸探查。在第五肋间隙周围胸膜壁层发现一个边界清楚的卵圆形肿块，与之前开胸手术的位置一致。整块切除肿瘤、肋骨和肋间肌，然后进行胸壁重建。组织病理学显示成纤维细胞增生，呈小束梭形细胞分布于丰富的纤维间质中，梭形细胞波形蛋白和β-连环蛋白免疫组化（IHC）染色呈阳性，与硬纤维瘤一致（图2）。接下来，对患者进行了NGS检测以确认诊断，并确定任何可能与肿瘤预后相关的基因变异。 NGS结果检测到了CTNNB1基因的一个错义突变S45F（在第45号密码子上的丝氨酸到苯丙氨酸被替换）。以前的研究已经报道，在梭形细胞肿瘤中，CTNNB1突变的存在可以作为硬纤维瘤的诊断标志物，与其他基因型相比，S45F突变是一种特定的基因型，它与肿瘤的高复发率相关。因此，我们能够确认患者的诊断并预测肿瘤的侵袭行为。我们决定进行辅助放疗以防止肿瘤的局部复发。在每天的治疗过程中，共分28次将56Gy给到患者。治疗期间没有出现术后或放疗相关的并发症。该患者接受定期随访检查，包括每3个月进行一次实验室检查和CT检查，在最后一次手术的38个月后，患者目前仍然存活，并且没有肺癌和硬纤维瘤复发。
Discussion： 手术创伤被认为是硬纤维瘤的一个危险因素，已经有几例在以前开胸手术后发病的报道。肺癌开胸手术后的硬纤维瘤常与先前恶性肿瘤的局部复发相似，需要进行鉴别诊断。研究人员回顾了以往的文献，总结了15例既往和目前报道的开胸术后发生硬纤维瘤的病例，见表1.1。患者平均年龄57岁（24~78岁），男性患者占56%，（9/16）。10例（62.5%）发生于既往开胸手术部位。有7例患者进行了术前活检（43.7%）。由于缺乏关于大多数病例复发的数据，试验无法估计患者预后，但临床过程似乎是可变的。数据表明，开胸手术后纤维瘤在同一或不同的部位发展，可发生在任何年龄，穿刺活检可能对明确的诊断没有帮助。
由于硬纤维瘤与以前恶性肿瘤的局部复发很像，所以PET可作为鉴别诊断的有用工具。目前只有3例（包括本例），描述了PET诊断数据并报道肿瘤表现出代谢增高（2.7-2.8 SUVmax）。研究人员分析了16例硬纤维瘤的PET结果，发现SUVmax是可变的，范围从1.0到8.1，中位数为4.1。这些数据表明PET可能对硬纤维瘤和以往切除的恶性肿瘤复发的鉴别没有帮助。 研究表明，伤口愈合异常是硬纤维瘤样纤维母细胞病变的发病机制。散发性硬纤维瘤与CTNNB1突变有关，CTNNB1突变可导致β-连环蛋白水平失调，并诱导β-连环蛋白细胞核积聚。最近的分子研究表明，CTNNB1突变分析对硬纤维瘤的诊断具有临床意义。研究人员对260个硬纤维瘤和191个硬纤维瘤样梭形细胞病变进行了基因组测序。发现88%的硬纤维瘤仅显示CTNNB1突变，提示检测这些突变可能有助于硬纤维瘤与其他梭形细胞肿瘤的鉴别。随后的一项使用各种分子图谱检测方法（包括全外显子组测序）的研究表明，在散发性硬纤维瘤中，CTNNB1的基因变异几乎是普遍存在的。 尽管完全切除，硬纤维瘤的复发率也是很高的，不完全切除对局部复发率的影响也仍存在争议。一项对16项回顾性研究的荟萃分析显示，切除边缘显微镜下呈阳性的患者复发风险明显较高。相比之下，另一项研究报告显示，即使是在恶性肿瘤切除后大多数呈阴性的情况下，也有很高的复发率（高达38%）。尽管疾病的解剖部位、大小、性别和年龄被认为是与复发率相关的因素，但各研究中各变量的意义并不相同。因此，找到关于复发的预测因素对于硬纤维瘤可以得到正确的治疗至关重要。 有趣的是，CTNNB1的分子亚型或特定的基因表达特征正在成为复发风险的生物标志物。我们在表2.2中总结了以前关于硬纤维瘤的假定分子生物标志物的研究。一项早期研究显示，β-连环蛋白和p53的过表达与局部高复发率有关。其他研究表明，CTNNB1突变、中期因子表达或某些分子特征的存在与局部复发有关。值得注意的是，一些研究表明，CTNNB1的一个特定突变，即S45F，是一个可靠的局部复发的分子预测因子，S45F与治疗高复发率相关，发生S45F突变的肿瘤患者5年无复发生存率为23%，s41a突变的患者为57%，野生型肿瘤为65%。研究人员在不同的研究中证实了基因型的预测价值，尽管既往有一项研究发现基因突变和复发率之间没有关联。 随后的一份研究报告表明，NGS对检测硬纤维瘤样梭形细胞病变中的CTNNB1突变具有较高的敏感性（92.3%）和特异性（100%），表明该检测方法可能对检测突变有临床应用价值。考虑到患者在NGS检测时有S45F突变，所以即使肿瘤已被彻底切除，但仍选择对患者进行辅助放疗。这是第一个基于NGS基因分型的硬纤维瘤治疗的临床决策和积极治疗的报告。尽管可以单独或联合使用多次切除、放疗和全身治疗，但由于硬纤维瘤的罕见性和不可预测性，其最佳治疗方法仍有待确定。此外，术后放疗的疗效仍然不确定。国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，在R2切除术后或疾病进展或复发的情况下，应考虑术后放疗，手术或不手术。辅助放疗和最佳治疗策略的作用，特别是对于根据基因分型预测具有侵袭性的肿瘤，应该是未来研究的主题。
Conclusion： 硬纤维瘤的诊断通常是偶然的和具有挑战性的，特别是在没有临床症状的病例中。虽然肿瘤很少会发生远处转移，但通常是具有局部侵袭性的。有时，硬纤维瘤发生在先前手术切除的部位，类似于先前恶性肿瘤的局部复发。该病例描述了一例罕见的硬纤维瘤发生在之前进行开胸手术的部位。由于分子图谱显示肿瘤含有与侵袭性表型相关的CTNNB1 S45F突变，所以在根治性手术切除后还进行了辅助放疗。 该病例强调了NGS作为诊断和风险分层的辅助工具的潜在作用，尽管影响临床结果和最佳治疗策略的其他因素仍有待确定。此外，当临床医生遇到以前接受过开胸手术的患者出现胸壁肿块时，应将硬纤维瘤纳入鉴别诊断中。 参考文献： Lee JM, Kim HG, Shin SY, Lee SH. Clinical application of next-generation sequencing for the management of desmoid tumors: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2021 Jan 8;100(1):e24238. doi: 10.1097/MD.0000000000024238. PMID: 33429825; PMCID: PMC7793316. |
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