【行研】分子砌块在化药研发中的应用及全球市场分析

liuherotao007 2023-06-25 发布于安徽

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分子砌块（Building block）又称砌块化合物，是所有化学药物的源头和基础性前提，也是药物化学合成中必不可少的原料。作为高级中间体，分子砌块可以看作一个个现成的构建模块，通过一级二级反应可在短时间内获得新化合物。按照组合原理，对分子砌块进行系统反复地连接，能形成大量结构多样的分子群体，构成化合物库。以新兴的DNA编码化合物库（DEL）和FBDD（Fragment-Based Drug Design）为例，DEL是包含数亿种结构的混合化合物库，建立DEL库不仅可以降低合成成本还能大幅提高合成效率，为新药研发节省宝贵时间。FBDD利用小化合物库覆盖更大的化学空间，同时为药物化学提供了一个灵活的起点。可以说，分子砌块大力推动了组合化学的发展，极大促进了新生物药、化药、新材料及新农药等的发现筛选，具有广阔的应用空间。

在新药研发过程中，分子砌块的使用贯穿药物发现、药物开发到商业化生产的所有环节，其对新药研发的成功至关重要。作为设计和构建药物活性物质的小分子化合物，分子砌块的类别主要有环丁烷类、环已烷类、哌啶类、吡咯烷类、含氮螺环、桥环等，分子量一般小于300，具有结构新颖、品种多样的特点。从最初针对某一疾病的药物靶标（TARGET）的发现、苗头化合物（HIT）的筛选，到先导化合物（LEAD）的产生和优化、临床候选药物（Clinical Candidate）的选择、新药临床试验申请（IND filing）、药物临床试验，再到新药上市后的商业化规模生产，分子砌块的使用量从毫克级到百千克甚至吨级以上（图1）。

图1.分子砌块贯穿药物研发全流程

来源：网络公开资料

在新药早期研发阶段，分子砌块用量少但种类多，对品种创新性和新颖性有较高要求。企业在研发时需对成千上万种化合物作筛选、评估及优化，通过对不同化合物水溶性等理化性质、成药性等多方面进行考量，最终遴选出能通过化学合成方法连接在一起的化合物，由此构成苗头化合物（HIT）、先导化合物（LEAD）、临床候选药物（Clinical Candidate）。虽然新药早期阶段这类分子砌块产品用量小，但单位价值很高。随着新药研发项目不断推进，相关药物分子砌块的产品种类会逐渐降低，用量逐步提升，分子砌块产品单价也会逐步降低。

药物研发耗时长、风险高，从最初上万的化合物中进行测试筛选，到临床前试验对250个左右的化合物作研究，再到临床试验阶段锁定5个以内的药物品种，最终递交一个药物申请上市，基本呈现漏斗状的研发过程（图2）。数据表明，在2006年至2015年期间，全球小分子药物候选化合物从临床1期到最终获批成功率仅6.2%。分析一个分子在不同阶段试验失败的最主要原因（约70%），即缺乏足够的药理活性或将产生严重的毒副作用，而这些性质主要就由候选化合物的分子结构所决定。因此新药研发企业需要对一系列分子砌块构成的候选化合物进行结构优化，提高改善各类性质，如药效、毒副作用、代谢稳定性、溶解度等，以提高化合物质量，所以分子砌块对整个研发的成功具有关键性作用。

图2.药物研发不同阶段需要的化合物数量

来源：网络公开资料

从全球市场来看，分子砌块的需求量与全球新药研发投入基本呈正相关。近年来，全球医药市场仍保持稳定增速的增长态势，为医药企业研发新药提供了良好的外部环境，驱动用于临床试验的新药化合物研发需求增长。据Evaluate Pharma估计，全球医药研发费用预计将从2019年的1860亿美元增长到2024年的2211亿美元，5年复合增长率为3.5%（图3）。而随着新药研发过程愈发复杂，分子砌块的需求也不断提升。根据Nature Reviews研究报告，创新药研发费用超过三分之一分布在临床前研究阶段，其中用于进行药物结构探索以及构效关系优化所需费用所占比例合计约25%，故药物发现阶段对分子砌块的需求巨大。加之近两年ADC、XDC以及PROTAC创新药物的兴起，带动了全球对复杂结构分子砌块需求的进一步提升。根据弗若斯特沙利文数据，估算全球药物分子砌块的市场规模2020年为185亿美元，2024年将达218亿美元，CAGR为4%（图4）。