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奥贝胆酸（OCA， Ocaliva）用于 NASH 的希望正在逐渐破灭。 近日，处于临床阶段的生物制药公司 Intercept Pharmaceuticals（NASDAQ: ICPT）宣布收到了 FDA 对于 Ocaliva 用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起肝硬化前期纤维化的 NDA 完整回应函（CRL），FDA 表示不会以当前 Intercept Pharmaceuticals 递交的资料加速批准奥贝胆酸用于 NASH。 根据 CRL 的内容，重新提交 Ocaliva 用于 NASH 的新药申请至少需要成功完成 REGENERATE 研究的长期试验结果。收到这份完整回应函后，Intercept Pharmaceuticals 方面作出了停止所有 NASH 相关投资和重组公司业务的决定。 在公告中，该公司宣布将裁员和重组公司业务，将研发重点转移到罕见和严重肝脏疾病上，并大幅减少运营费用，包括停止所有非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 的相关投资。Intercept Pharmaceuticals 方面认为，通过业务重组和研发重心转移等措施将加速实现公司从 2024 年开始盈利。  （来源：公司官网） 这是该公司用于治疗 NASH 的核心产品遭 FDA 拒绝后的一次重要业务调整。消息发布之后，该公司股价在盘后交易中下跌超过 11%。截止发文，Intercept Pharmaceuticals 的股票为 11.74 美元/股，总市值约为 4.9 亿美元。 Intercept Pharmaceuticals 总裁兼首席执行官 Jerry Durso 指出，公司正在采取行动，我们相信这些措施将提高公司推动长期增长的能力，并保持在原发性胆汁性胆管炎（PBC）业务上的领先地位，继续开发创新药，并从 2024 年开始实现盈利。同时迅速采取行动进行研发战略重点转移，也使得公司可以为股东创造更多价值。 数据存疑，核心产品 2 次遭拒绝 Ocaliva 是 Intercept Pharmaceuticals 公司的核心产品，该公司正在推进 Ocaliva 用于治疗 NASH。这是一款法尼酯 X 受体激动剂，也是全球第一个进入临床 III 期的 NASH 候选药物。2015 年，其被 FDA 授予用于治疗伴有肝纤维化 NASH 患者的突破性药物资格认定，2016 年 5 月即获 FDA 批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎。 NASH 是一种严重的非酒精性脂肪性肝病，这是一种由于肝脏中过多的脂肪堆积引起的进行性肝病，可引起慢性炎症，导致进行性纤维化（瘢痕化），肝硬化，最终演变为肝衰竭、癌变，甚至死亡。这种疾病的全球患病率达到 25.24%，然而目前 FDA 尚未批准用于治疗 NASH 的药物。根据 The Insight Partners 的数据，全球 NASH 市场规模预计将从 2021 年的 16.3 亿美元增至 2028 年的 242.6 亿美元，年复合年增长率为47.1%。  （来源：公司官网） 在 NASH 领域，这款候选药物曾一度被视为有望成为首个 NASH 治疗药物。 2014 年，Intercept Pharmaceuticals 公布了 Ocaliva 取得了积极的临床 II 期试验数据。当时，消息出来一天后，该公司的股票上涨了 3 倍，最高一度达到了 462 美元/股。 2019 年 9 月，该公司基于针对 NASH 肝纤维化患者的关键 III 期 REGENERATE 研究的第一次中期分析数据提交上市申请。在该研究中，25mg 剂量 Ocaliva 组明显改善了肝纤维化，达到了主要终点。与安慰剂组相比，18 个月时受试者的 NASH 病情没有恶化。 REGENERATE 研究是一项双盲、随机、长期、安慰剂对照、多中心 III 期临床试验，旨在评估奥贝胆酸对 NASH 受试者的安全性和有效性。III 期试验共纳入了 2480 名受试者，患者随机分配，研究的主要终点为第 18 个月时患者的组织学改善效果，7 年内的全因死亡率以及肝脏相关临床结果。 2020 年，FDA 拒绝批准 Ocaliva 用于治疗 NASH，该机构认为这款候选药物中期组织学终点数据显示的预期有效性未能超过潜在风险，并要求 Intercept Pharmaceuticals 应该继续临床 III 期试验，完成 III 期试验后再次提交申请。整体来看，FDA 希望从后期研究中看到更多疗效和安全性的数据。 第一次被拒后，Intercept Pharmaceuticals 的股票下跌近 40%，当时的股票为 47.25 美元/股。 不过，Intercept Pharmaceuticals 方面并未按照 FDA 的要求推进，相反，该公司选择基于 Ocaliva 对多种生物标志物的影响寻求加速批准。该公司首席医疗官 M. Michelle Berrey 指出，如果没有提前获得批准，公司的财务状况可能难以继续支持这项长期的临床 III 期试验。与此同时，领域内同行竞争压力也给该公司带来了挑战。 2022 年底，该公司重新向 FDA 递交候选药 Ocaliva 的 NDA。本次递交 NDA 主要基于关键 III 期临床研究 REGENERATE 的两项 18 个月中期分析，这两项分析指出，25mg 剂量组均显示在统计学上肝纤维化显著改善至少 1 个阶段，并且 NASH 没有恶化。NDA 中还包括了 2,477 名患者的详细安全性分析。  （来源：公司官网） 今年 5 月，在 FDA 召开的顾问会议中，专家小组建议不加速批准 Ocaliva 用于治疗 NASH。当时，专家小组以 12 票反对 VS 2 票支持和 2 票弃权的结果指出，这种治疗方法的益处并未超过其安全风险。会议中，几乎所有成员都投票不应给予该疗法加速批准，专家们给出的回复仍然是该公司需要在临床 III 期试验中进一步证明药物的安全性，以及降低潜在风险，包括肝损伤和糖尿病风险增加等等。然而，这些结果预计要到 2025 年才能得出。这一建议增加了该药物第二次被 FDA 拒绝的可能性。 受此消息影响，该公司的股票下跌 13%，至每股 11.80 美元。 本次，FDA 在完整回复函中的结论与 5 月顾问会议中的决定一致，FDA 作出了第二次拒绝 Ocaliva 用于 NASH 的决定。随后，该公司的股价在盘后交易中下跌了超 11%。 裁员、重组业务，计划明年实现盈利 Ocaliva 用于 NASH 适应症再次遭到拒绝批准后，FDA 方面表示，如果该公司想再次寻求批准，就必须收集患者的长期试验数据。不过，Intercept Pharmaceuticals 方面表示，并不打算进行第三次尝试，该公司认为可能需要大约三年的时间才能获得这些临床疗效试验结果。在没有获批的情况下，继续进行长期临床试验可能在经济上不可行。 这家公司在一份声明中指出，将停止对 Ocaliva 用于 NASH 适应症的所有投资，计划调整业务，裁员约 1/3。接下来，Intercept Pharmaceuticals 的研发重点将会更多关注罕见和严重肝脏疾病，并从 2024 年开始加速实现盈利。 根据官方新闻稿的描述，放弃 Ocaliva 用于 NASH 的适应症之后，该公司将会转向开发低剂量的 Ocaliva，用于治疗肝病原发性胆汁性胆管炎（PBC）。 PBC 是一种罕见的进行性慢性自身免疫性疾病，会影响肝脏中的胆管，这种疾病在 40 岁以上的女性中最为常见。PBC 会导致胆汁酸升高并在肝脏中积聚，引发炎症和疤痕（纤维化），如果不及时治疗，可能会导致肝硬化、肝移植或死亡。 Intercept Pharmaceuticals 是一家成立于 2002 年的生物制药上市公司，专注于开发用于治疗进行性非病毒性肝病的疗法，包括 PBC 和 NASH。早在 2016 年 5 月，Ocaliva 用于二线治疗 PBC 获 FDA 批准上市（包括每日 5 毫克和 10 毫克治疗方案），同年 12 月，该疗法获欧盟批准上市。据悉，这也是近 20 年来首个获批治疗 PBC 的药物。  ▲图 | 在研管线（来源：公司官网） 新闻稿中还提到，该公司将会优先投入Ocaliva 和苯扎贝特（bezafibrate，一种过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂）的固定剂量联合用药治疗方案。今年 5 月，FDA 授予这一治疗方案用于 PBC 孤儿药资格认定。该方案目前正处于中期临床测试，包括两项正在进行的 II 期剂量探索试验，预计将在今年报告中期数据。 与此同时，该公司表示将继续推进下一代法尼醇 X 受体（FXR）激动剂 INT-787 的 IIa 期 FRESH 研究，以对该管线用于严重酒精相关性肝炎进行概念验证。 随着项目重点的转移，该公司将停止临床 III 期试验 REGENERATE，削减所有 NASH 相关支出，包括逐步结束 REGENERATE 研究的长期患者随访；停止与 NASH 相关的研发、商业、医疗事务和行政职能；裁减 1/3 的员工团队，其中大部分裁员将在今年年底前完成。截至 2022 年底，Intercept 拥有 341 名员工，现有的 Ocaliva 销售团队将会保留。 Intercept Pharmaceuticals 方面表示，截止2023 年 3 月 31 日，公司持有的现金、现金等价物以及可供出售的投资债务证券等为 4.352 亿美元。此次裁员将为公司每年节省约 1.4 亿美元的成本，并使我们能够在 2024 年实现盈利。2022 年，Ocaliva 的全球净销售额为 2.857 亿美元，预计到 2023 年将为 3.1 亿美元至 3.4 亿美元之间。 免责声明：本文旨在传递生物医药最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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