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β-芳基乙胺结构的药物小分子因其应用广泛性促使科研工作者对其合成进行大量研究（Figure 1A）。在众多合成方法中，烯烃的1,2-氨基芳基化反应可以直接利用现有的芳烃、烯烃和胺，是一种比较直接且有前景的方法。但是这种方法通常需要分子内环化，而三组分的偶连策略还有待开发。因此，目前缺少直接合成无环β-芳基乙胺产物的通用方法，特别是复杂芳烃。通过在双键上同时引入氨基和芳基（或杂环），烯烃的1,2-氨基（杂环）芳基化反应提供了一种药物相关芳基（杂环）化合物的直接合成策略。当芳烃、胺和烯烃相互连接时，可以通过烯烃分子内1,2-氨基芳基化反应合成环状芳基胺产物。此外，在烯烃的双组分1,2-氨基芳基化反应中，其中三个反应物中的任两个连接都可以得到环状芳基胺产物（Figure 1B）。然而，由于三个反应物中的任何两个都容易产生不利的副反应，使得三组分偶联反应具有挑战性。Gaunt组通过阴离子介导的双铜催化实现了二芳基碘鎓盐的叠氮芳基化反应（Figure 1C）。其中，复杂小分子芳烃的转化尚且未被报道。近日（Figure 1A），德国马普煤炭研究所的Tobias Ritter教授课题组首次利用芳基噻蒽鎓盐实现烯烃的三组分后期1,2-叠氮芳基化反应。叠氮基还原后，可以很容易地得到高度官能团化的无环β-芳基乙胺。该反应对各种烯烃表现出较好的耐受性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.3c04016）。 rac-BINAP和Cu(MeCN)4BF4可以有效地促进芳基噻蒽鎓盐的三组分叠氮芳基化。优化的反应条件（Table 1, entry 5）不能扩展到芳基溴化物、芳基碘化物和芳基重氮盐（Entry 1-3），而二苯基碘鎓盐的理想产物产率为44%（Entry 4）。与其他丙烯酸酯相比，以丙烯腈为自由基受体的丙烯酸酯产率最高（Entries 5-8）。接下来，作者进行了一系列的机理实验来探究反应机理。首先，紫外可见吸收光谱结果表明反应混合物形成了铜配合物rac-BINAPCuIN3（2）（Figure 2A）。X射线晶体结构分析证实了配合物2的存在（Figure 3）。配合物2在叠氮芳基化反应中具有催化活性（Figure 2B）。在乙腈中，铜配合物3、过氧化苯甲酰（BPO）和丙烯腈的混合物加热后可得到1，证明铜配合物3可以对叠氮基团进行转移（Figure 2C）。基于以上实验结果，作者提出了如下的反应机理：rac-BINAP、Cu(MeCN)4BF4和NaN3在乙腈中原位结合生成光活性铜催化剂2。激发态的2*对芳基噻蒽鎓盐进行单电子还原，裂解后，生成一个芳基自由基和铜(II)络合物3或仅有一个叠氮配位的阳离子对应物。加入丙烯腈生成苄基自由基，随后攻击配合物3中叠氮基的末端氮原子得到相应产物，同时再生催化剂2（Figure 2D）。随后，作者对该反应体系的底物范围进行了探索（Scheme 1，Scheme 2）。铜催化的叠氮芳基化反应表现出良好的官能团耐受性与广泛的底物适用性。最后，为了进一步证明该合成方法的实用性，作者成功将市售的N,N-双(2-氯乙基)苯胺（53）转化成外消旋美法仑（melphalan, 56）。该方法简化了已报道的合成步骤，将合成方案分为四步，依次为噻蒽化、叠氮芳基化、叠氮基还原和腈水解（Scheme 3）。总之，Tobias Ritter教授课题组提出了一种叠氮芳基化的策略来合成医学相关的无环（杂环）芳基乙胺化合物。该方法的巧妙之处在于利用原位生成的rac-BINAP-CuI-叠氮作为催化剂，以简单易得的噻蒽鎓盐作为芳基自由基前体。Photoinduced Copper-Catalyzed Late-Stage Azidoarylation of Alkenes via Arylthianthrenium SaltsYuan Cai, Sagnik Chatterjee, and Tobias Ritter*J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c04016
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