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脊髓损伤（SCI）是一种非常致残和致命的事件，发病率高、残疾率高、恢复率低和严重的后遗症。脊髓损伤导致大量的运动和传感器损伤以下受伤水平，和个人遭受精神问题，如记忆丧失、情绪低落、绝望、躁狂、气质变化，甚至自残或自杀很少承认，导致社会和家庭的重大负担。据观察，脊髓损伤（SCI）会导致海马体神经发生的长期减少，这与认知能力的下降相关。同时，自主神经系统（ANS）功能障碍，如慢性低血压、直立性低血压、自主反射障碍和正常血压昼夜节律的丧失已被确定为脊髓损伤后认知缺陷的潜在因素。此外，越来越多的数据表明，大脑也增加了脊髓损伤后，大脑皮质、丘脑和海马体的炎症可能是导致认知功能障碍的原因。 哺乳动物天冬酰胺内肽酶（AEP，基因名称：LGMN），称为豆门或δ分泌酶，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，切割肽键c-末端到天冬酰胺残基。在不同的pH阈值下，c和n端肽的逐步消除对于自催化激活是必要的。AEP参与多种细胞活动，包括抗原加工和其他溶酶体酶的切割。研究表明，δ-分泌酶活性的失调与神经退行性疾病显著相关。最近的研究表明，AEP在老年小鼠和人类AD大脑中的表达及其活性升高。活性的AEP主要切割Tau蛋白和淀粉样前体蛋白（APP），这是AD的两个关键贡献者。 2023年6月，同济大学程黎明团队在 Progress in Neurobiology 上发表题为《Spinal cord injury-activated C/EBPβ-AEP axis mediates cognitive impairment through APP C586/Tau N368 fragments spreading》的研究论文，该研究强调了脊髓损伤是痴呆的潜在危险因素，以及C/EBPβ-AEP轴可能在SCI诱导的认知障碍中发挥作用的可能性。
n脊髓损伤后，AEP呈时间依赖性激活 BMS行为评估显示，小鼠的后肢运动功能在脊髓损伤后42天前都不能完全自发恢复。为了证实SCI诱导的病理分布和定位，作者在第7天对病变脊髓进行了免疫荧光染色。与Sham组相比，SCI小鼠脊髓损伤后AEP表达增加，Tau N368和APP C586、Aβ表达增加，过度磷酸化的Tau小鼠表达增加。通过切割caspase3检测的SCI小鼠的神经元凋亡率高于Sham。因此，作者推断SCI诱导的Tau/APP片段依赖于SCI后的AEP。
nAEP-Tau N368 /APP C586级联反应在脊髓损伤后的小鼠大脑中被激活 恐惧条件反射任务：恐惧条件反射情境室是一个方形室（10W，10D，15H），由塑料板制成，具有不可避免的冲击网状地板，回忆室是由不透明的丙烯酸板制成的三角形室。在训练前，小鼠被置于恐惧条件反射装置中，并被允许检测外壳3 min。在这个习惯期之后，有5个条件刺激（CS）-非条件刺激（US）配对，时间间隔为1 min。CS由一个20秒的音调（3500Hz的75 dB连续声音）随机播放10次。然后将老鼠放回笼子里，在训练后休息1小时。每次休克后30秒内评估立即冻结。休息一小时后，进行了两种记忆回忆测试。第一个是情境记忆测试，在此期间，老鼠再次被放回休克室5分钟。另一项测试是痕迹记忆测试，在此期间，老鼠被放进一个新的房间，并允许它们自由探索三分钟，然后开始播放20秒的音调（重复5次，固定的间隔1分钟）。然后在5分钟内总共记录冷冻时间。在完成所有的保留测试后，这些老鼠被放回了笼子里。休息24小时后，这些小鼠进行了与前一天相同的保留试验。 物体识别测试：将每只鼠标放在空旷的空地上进行5分钟的习惯化后，将两个相同的物体放在距离墙壁5厘米的开放区域。这对对象必须随机分配到每只老鼠和每一组之间。然后，将头部与物体相对的老鼠放入野外。记录了鼠标探索每个物体直到达到20秒的时间。清理后，两个熟悉的对象被替换为三个副本和另一个新对象。然后将每只小鼠放入野外，分别记录探索时间。 恐惧条件任务和物体识别测试表明，与年龄匹配的小鼠相比，AEP引起SCI暴露小鼠的认知缺陷，表现为学习和记忆能力显著下降。
nAEP对于脊髓损伤后的神经病理改变是必要的 为探讨AEP在SCI诱导的发病机制中的特点，Nestin-Cre小鼠首先与Lgmn-/loxp小鼠杂交产生AEP KO小鼠，通过免疫染色同样的基因分型鉴定。6-8周后，AEP WT和AEP KO小鼠发生脊髓损伤，术后监测神经病理。AEP KO小鼠的BMS行为评估显示，脊髓损伤后第42天的恢复程度优于AEP WT小鼠。此外，恐惧条件任务显示，在脊髓损伤术后9个月时，AEP KO小鼠的学习和记忆能力优于AEP WT小鼠因此，SCI触发AEP，导致后续的Tau和APP截断和体内大量的神经元丢失。因此，消除AEP可以改善脊髓损伤产生的Tau/APP病理，改善挽救认知功能障碍的预后。
nTau N368/ APP C586沉积物结合和扩散在体外诱导神经元丢失并导致ad样病理，脊髓损伤后神经炎症诱导的C/EBPβ-AEP轴是必需的 作为一种高危因素，一些神经创伤会引发特定的神经生成病理，如重复病、淀粉样蛋白积累、神经炎症和神经元死亡。作者推测脊髓损伤导致Tau蛋白过度磷酸化和淀粉样蛋白沉积，导致损伤脊髓区和认知相关脑区不溶性Tau蛋白和Aβ的增加。组织样本用萨科齐提取液裂解后，发现损伤脊髓、皮质和海马中可溶性和不溶性过磷酸化Tau（AT8/Tau5比值）均增加。此外，在脊髓和大脑中也发现了较高的Aβ水平，无论是可溶性还是不可溶性。简而言之，C/EBPβ-AEP轴被证实不仅是脊髓损伤后不仅引起脊髓和大脑神经炎症的关键通路。同时，提示神经炎症可能在脊髓损伤诱导的认知障碍中起中介作用。
总结： 脊髓损伤（SCI）经常发生在脊髓遭受严重的损伤、撕裂、压迫或严重的创伤或损伤或疾病时。此外，有研究表明，脊髓损伤后患者的认知缺陷会影响注意力、抽象推理、注意力、语言学习、处理速度、记忆和新学习等领域。尽管如此，脊髓损伤患者的认知功能恶化的原因仍存在争议。由于缺乏对脊髓损伤的分子致病过程的认识和了解，目前对脊髓损伤后脑认知障碍的相关研究主要集中在影像学、电生理学、行为学、流行病学等领域。本研究的目的是探讨脊髓损伤导致的脑变性背后的分子过程。 天冬酰胺内肽酶（AEP）通过增强淀粉样斑块和Tau蛋白过度磷酸化介导痴呆，表明其在神经退行性变中起重要作用。在这里，作者发现脊髓损伤刺激小鼠AEP激活。激活的AEP裂解APP和Tau，导致APP C586和Tau N368形成，进而分别加速Aβ沉积和Tau过度磷酸化。 基于早期的研究，已经有足够的证据表明，AEP是在创伤诱导的神经退行性功能障碍中激活Tau蛋白和APP致病性级联反应的关键因素，从而导致认知功能障碍。作者目前的研究支持SCI激活C/EBPβ并上调AEP，切割Tau和APP，并导致Tau过度磷酸化和Aβ合成，如Tau N368和APP C586片段的产生，从而导致野生型小鼠的认知损伤。另一方面，利用AEP敲除小鼠，作者发现AEP对SCI诱导的认知障碍很重要。值得注意的是，这一发现通过用化合物#11治疗脊髓损伤小鼠而得到了证实。因此，作者的数据显示，AEP在脊髓损伤引起的认知功能缺陷中起着关键作用。 原文链接：https:///10.1016/j.pneurobio.2023.102467  特别鸣谢 |
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