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前言 每个神经科医生遇到过这样一个场景:一个急性、但症状很轻的卒中患者入院，影像排除颅内出血，是否需要静脉溶栓? 溶栓风险是什么，溶栓获益是什么? 目前临床实践中考虑溶栓后出血风险大于获益，对于症状很轻微卒中症状的患者一般不给予静脉溶栓。然而尽管症状“轻微”，但1/3的轻型卒中患者在90天时不能完全恢复。
轻型卒中的定义 关于轻微症状卒中或轻型卒中(MS)的定义目前没有统一标准。通常基于美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)来定义，要求每个项目的得分≤1或使用一定的限制，主要标准是NIHSS≤6。其他定义包括症状是否致残或非致残，例如孤立性失语或严重的手臂远端轻瘫会给出较低的NIHSS评分，但症状却是致残性的。进一步的问题是在急性期无法判断症状是否会持续或自行缓解，如何来区分轻型卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)。2002年美国心脏和卒中协会对TIA的定义是“由局灶性脑、脊髓或视网膜缺血引起的短暂性神经功能障碍发作，且影像学检查无急性梗死证据”，这意味着使用先进的影像方法来区分TIA和轻型卒中。这一定义将为第11次国际疾病分类奠定基础。大多数TIA持续时间较短，一旦神经系统缺陷持续超过60分钟，24小时内症状缓解率<15%。此外在美国国家神经疾病和卒中研究所的rt-PA卒中研究中，只有2%接受安慰剂治疗的患者在24小时后完全缓解。 静脉溶栓治疗还排除症状迅速改善的患者。症状迅速改善是指在症状出现后自行改善，但其定义并不明确。并且症状迅速改善患者的临床结果是不可预测的，30%的轻型卒中或症状迅速改善的患者在出院时不能完全恢复。 确定症状是否“致残”是轻型卒中治疗的一个重要因素。对9项试验的汇总荟萃分析表明对于失语症或偏瘫等明显致残缺陷的患者，溶栓治疗在3个月后获得良好功能结果的几率提高了近10%。然而对于没有致残症状的患者来说证据较少。这九项试验中只有1项试验（第三次国际卒中试验 IST-3）没有排除有非致残症状的患者。 IST-3表明溶栓对出现卒中症状6小时内的患者有益，获益随着NIHSS的增加而增加，但对轻微卒中症状的患者获益不明显。在106名NIHSS≤5的患者中，60%的患者在3个月后显示出良好的临床结果。非致残症状包括例如半身感觉障碍、单眼视力丧失、双眼复视、半视野视力丧失、构音障碍、吞咽困难或共济失调，且不伴单侧运动无力或语言/言语障碍的短暂、波动或持续症状。PRISMS试验，一项随机对照试验(RCT)发现在NIHSS评分较低和无致残缺陷的患者中r-tPA可能不会带来获益，并可能增加症状性颅内出血的风险。在临床实践中定义明显残疾缺陷为如果不治疗，将妨碍患者进行基本的日常生活及活动(如洗澡，走动，如厕，卫生和进食)或返回工作岗位。在急性卒中患者中判断缺陷在未来致残程度是一项挑战。轻型卒中患者溶栓治疗的另一个障碍是轻微卒中症状的患者没有得到优先的紧急医疗服务和住院分诊途径，导致从发病到就诊和就诊到成像的相关时间延长。因为轻型卒中患者在急性期可能无法识别，与严重卒中相比，症状轻微的患者的出现往往就诊延迟，导致治疗不足。根据FAST方案，公众对卒中症状的了解仅为70%左右，其中女性、老年人和白人的比例最高。此外到达医院的方式也起着重要作用。紧急医疗服务预先通知的模式因国家而异。来自纽约一项队列研究的数据显示如果到达方式没有预先通知，轻型卒中患者的门到针时间会更长。
在临床上也常常忽略了后循环卒中症状，因此在急性期也大多治疗不足。后循环卒中患者如眩晕、步态不平衡等症状使用NIHSS评分有缺陷，如果使用NIHSS截断值评分，该区域的卒中更有可能定义为“轻型”。醒后卒中和发病时间不明卒中 醒后卒中的患者由于发病时间不明，传统上排除在血运重建治疗之外。由于昼夜节律的原因，卒中的发病也有昼夜变化，早晨发生的卒中可能性较大，可能与血压飙升有关。这表明卒中可能发生在醒来前不久，尽管真正的发病时间尚不清楚。现代成像技术如MRI 的DWI和FLAIR失配和/或灌注成像，可以帮助识别那些可能从溶栓或机械取栓中获益的患者。WAKE-UP试验显示与安慰剂相比，接受静脉注射阿替普酶治疗的患者在90天时，虽然颅内出血发生率增多，但MRI提示DWI和FLAIR不匹配的醒后卒中患者功能结局明显更好。WAKE-UP试验试验虽然纳入了不同严重程度的卒中患者，但绝大部分患者为为轻型或中度(NIHSS的中位数为6，四分位数范围为4-9)。到目前为止还没有对轻型卒中患者的分析报道。使用灌注成像识别的缺血半暗带是最近的放射学方案，用于识别能从再灌注治疗中获益的发病时间不明的卒中患者。包括ECASS4、EPITHET和EXTEND在内的试验积极地证明了这一概念适用于醒后卒中和延长时间窗(4.5-9小时)溶栓。还没有专门针对轻微症状醒后卒中患者的溶栓研究。如前所述许多脑卒中中心不会对NIHSS≤6的患者进行高级成像，可能遗漏了能从溶栓中获益的影像不匹配或大血管闭塞患者。 目前的指南建议对于持续时间<4.5小时的急性轻型致残性缺血性卒中患者使用重组阿替普酶静脉溶栓可能是合理的。迄今为止针对这一主题的随机对照试验和观察性研究显示出了良好的功能结果和较低的并发症发生率（表1）。 表1 轻型脑卒中溶栓的随机对照试验和观察性试验 
对于持续时间<4.5小时的急性轻型非致残性缺血性卒中患者不建议静脉溶栓。一个例外可能是无致残症状但大血管闭塞的患者。然而许多卒中中心不会对NIHSS<6的患者进行血管造影，而且许多中心也没有先进的例如CT灌注等成像技术，可能遗漏了相当大一部分大血管闭塞、症状轻微但需要干预的患者。TEMPO1试验，一个由50名症状轻微但颅内血管闭塞的患者组成的病例系列表明组织型纤溶酶原激活剂替萘普酶在颅内血管闭塞的轻型脑卒中患者中应用是可行和安全的。Wang等人发现静脉溶栓对动脉粥样硬化性轻型卒中症状(NIHSS≤5)患者有获益，但对存在颅内近端闭塞和颈内动脉病变(完全闭塞或严重狭窄≥90%)串联病变患者没有获益。他们发现LAA型患者(根据TOAST标准定义)与未治疗的患者相比，溶栓治疗后的结果明显有利，但在其他脑卒中亚型，如心脏栓塞、小血管闭塞和卒中病因不明的患者中没有观察到这种益处。这表明CT或MR血管造影可能有助轻微卒中症状患者进行溶栓治疗的选择。近年来替奈普酶与金标准的阿替普酶竞争日益激烈。EXTEND IA TNK研究首次表明在急性缺血性卒中患者中0.25mg/kg剂量的替萘普酶比阿替普酶可以获得更高的灌注率和更好的临床结果。在机械取栓之前的4.5 h时间窗内，使用替奈普酶作为所谓的桥接溶栓效果更好。此外替萘普酶在给药方面具有优势，可以单次静脉推注给药，不需要像阿替普酶那样持续输注1小时以上。EXTEND TNK研究的结果促使美国指南和欧洲卒中组织(ESO)将替奈普酶作为阿替普酶的替代(AHA/ASA IIb级推荐)纳入到指南推荐中，尽管AHA/ASA推荐也可以考虑0.4mg/kg剂量用于没有大血管闭塞的轻型卒中患者(证据水平:IIb)。最近发表了EXTEND TNK的后续研究评估了不同剂量的替奈普酶。更高剂量的替萘普酶（0.4mg/kg）在安全性方面没有任何缺点：高剂量组和低剂量组分别有16人和22人死亡。高剂量组在溶栓后36小时出现症状性脑出血的频率更高(7例对2例)，但该组中有4例出血事件与血管内手术过程中的导丝穿孔有关，因此不能直接归因于溶栓。该研究的作者报告说后者的结果与早期的0.40 mg/kg剂量的研究形成对比。因为一些患者出现症状性颅内出血，该研究因安全原因过早终止。Campbell和他的同事指出因为试验有局限性，这项研究可能无法揭示疗效上的差异。在这些试验中使用NIHSS评分对临床严重程度没有限制，但表明替萘普酶可能在血管闭塞患者中获得更高的灌注率。TEMPO 2是一项正在进行的多中心前瞻性随机开放标签盲点（PROBE）对照试验，在经证实大血管闭塞的轻型缺血性卒中患者中比较低剂量替奈普酶溶栓与标准治疗。假设是与标准抗血小板治疗相比，由于可识别的血管闭塞而出现轻型(NIHSS <= 5)甚至非致残症状的患者将受益于IVT，预计2024年会有结果。综上所述表明尽管进一步的研究正在进行中，但目前没有证据表明轻型卒中患者的溶栓替奈普酶优先于阿替普酶。 静脉溶栓使用的时间趋势 在奥地利症状非常轻微的患者(NIHSS 0-1)的r-tPA治疗率从2006年的0.8%上升到2018年的3.5%，NIHSS2-3患者的r-tPA治疗率从2006年的2.2%上升到2018年的17.2%。来自波多黎各和佛罗里达州66家医院的另一项大型登记报告称卒中发作4小时内轻型卒中患者的溶栓率从2010年的10%大幅上升到2015年的25%。Get With The Guidelines卒中数据库收集了全美1783家医院的信息，显示溶栓的使用率从2003-2005年的45%上升到2010- 2011年的82%。世界不同地区轻型症状缺血性卒中患者r-tPA使用量的大幅增加表明，人们对根据指南使用这种治疗方法的信心日益增强。症状非常轻微的患者 最近一项来自奥地利大型全国卒中登记的分析显示，在症状非常轻微(NIHSS 0-1)的患者中与保守治疗相比，静脉溶栓治疗并没有增加获得良好结果的可能性。相反接受IVT的患者更有可能出现早期神经功能恶化（调整OR 8.84，CI 6.61-11.83）、症状性颅内出血（调整OR 9.32，CI 4.53-19.15）和3个月时较低的优良结局率（mRS 0-1）（调整OR 0.67，CI 0.5-0.9）。对这一现象的解释可能包括大血管闭塞、血栓迁移、再灌注损伤或再栓塞。事实上初始症状轻微的患者中高达三分之一的患者可能有大血管闭塞，这可能对单独IVT反应不佳，并可能导致继发性恶化。双重抗血小板治疗
如果溶栓治疗是禁忌或临床评估不能使用，目前的指南建议轻型卒中(NIHSS评分≤3)或高危TIA (ABCD2评分≥4)患者短时间使用阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和替格瑞洛双重抗血小板治疗方案。这种治疗的目的不是血管再通或迅速改善卒中症状，而是减少卒中早期复发。
CHANCE研究中，发病24小时内的TIA或轻型卒中患者使用300mg氯吡格雷（然后每天75mg）和75-300mg（然后每天75mg）阿司匹林的负荷剂量方案，持续21天。在POINT试验中，发病12小时内TIA或轻型卒中患者使用600mg氯吡格雷负荷剂量(然后每天75mg)和50-325mg阿司匹林方案，持续90天。对POINT试验的进一步分析表明，避免卒中复发的效果主要体现在发病后21天，因此建议在TIA或轻型卒中后使用DAPT治疗不超过21天。在CHANCE和POINT试验中发现临床获益明显大于出血风险。在THALES试验中，替格瑞洛(负荷剂量180mg，然后是90mg每日两次)加阿司匹林(负荷剂量300-325mg，然后是75-100mg每日一次)治疗30天，在预防卒中复发、显著增加出血方面略高于阿司匹林。在这项研究中发现DAPT的预防效果大于出血的风险。 缺乏急性轻型脑卒中患者溶栓与DAPT比较的随机对照试验。只有一项探索性比较分析显示静脉溶栓、DAPT和阿司匹林在轻型脑卒中患者的90天功能结局上有较弱的趋势，但无显著差异。讨论 临床实践中由于担心出血的风险大于获益，通常把轻微症状的急性卒中患者排除在溶栓治疗之外。然而正如我们上面所讨论的，NIHSS得分较低的患者仍然可能遗留残疾。判断哪些患者可能从溶栓(有或没有桥接)治疗中获益最多，出血并发症风险最低仍然是一个挑战。
血管闭塞的患者(如图1,2中的患者)可能受益于再灌注治疗，而不是(强化)抗血小板二级预防。然而大多数卒中中心治疗方案中将低NIHSS评分患者排除在MR/CT血管造影和灌注等高级成像之外，启动和组织这些成像模式的决定会导致时间延迟，从而降低溶栓的安全性和有效性。事实上最近的一项研究表明，在更改排除NIHSS标准以外的方案后，LVO的检出率和MT的执行频率显著增加。因此我们建议所有出现卒中症状的患者，包括轻微卒中症状的患者在急性期进行血管造影(通常是CTA)检查。
图1 59岁女性，急性失语(NIHSS评分1分，致残)。CT扫描显示M2有高密度征（箭头）。CTA显示M2的闭塞（闭塞段较短）。 
图2 75岁女性，急性发作轻度左侧肢体无力和感觉障碍(NIHSS 3)。患者接受静脉溶栓治疗，临床改善。急诊CT灌注显示正常脑血容量(B)与脑血流量减少(a)不匹配。溶栓后24小时进行的随访MRI显示有小的皮层缺血。 数据表明在某些病因的轻型卒中患者中，例如大动脉粥样硬化引起的卒中(无大血管闭塞)可能会从溶栓治疗中受益更多。
急性卒中患者的神经功能缺陷往往很难判读。如忽视、黑蒙和认知缺陷等症状经常被忽视，特别是后循环卒中往往被错误地归类为“轻型卒中”（示例图3）。 
图3 55岁男性，急性发作的轻度运动障碍和躯干共济失调，不能行走(NIHSS 1分)。MRI显示右侧小脑后下动脉闭塞区出现急性梗死[DWI阳性(A)， ADC阴性(B)， FLAIR阴性(C)]。患者在卒中发作后3小时46分给予rtPA治疗。 在评估后循环卒中和前循环卒中的神经系统严重程度时使用NIHSS有局限性，急性后循环缺血性卒中比急性前循环缺血性卒中患者的评分可能相对较低，但由于严重的共济失调和/或眩晕而卧床不起，临床实践中需要强调后循环卒中患者需要与前循环卒中患者相同的诊断和治疗措施(例如静脉溶栓)。结论 决不能把轻型卒中归类为良性预后疾病，轻型卒中也可能会导致持续严重的神经功能缺陷。尽管目前临床实践中静脉溶栓的使用率大大增加，但由于缺乏令人信服的大型随机对照试验数据，目前的指南仍然建议仅对有明显致残症状的轻型卒中患者使用溶栓治疗。先进的影像技术有助于更好的评估轻微症状急性缺血性脑卒中溶栓治疗的风险-获益比。正在进行的有关这一主题的试验预计不久将产生进一步的结果。
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